骨髓纤维化是造血功能异常而引起的一种骨髓增生性疾病，临床表现为细胞性贫血、脾脏肿大、骨质硬化等。鲁索替尼是一类高效JAK1/2抑制剂，是一种针对MF发病机制的靶向药，可改善MF患者的结局，即减小脾脏体积、减轻症状负担和延长生存期等。然而，对一部分患者来说，使用鲁索替尼疗效不佳或疗效会随着时间的推移下降。为此，我们进行了临床前研究，结果表明抑制PI3K通路会使这部分患者受益，因此有必要使用parsaclisib-下一代高选择性PI3K抑制剂。

　　研究发现，parsaclisib加鲁索替尼在治疗早期即产生疗效，且效力持久。此外，该联合疗法对骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者耐受良好。

　　本研究招募了18岁或以上原发性或继发性MF患者，以检测JAK和PI3K抑制剂联合治疗MF患者的疗效。入组的要求是，患者的ECOG体力状况为2分或更低，并且在至少6周内每日两次接受5-25 mg鲁索替尼单药治疗后疗效不佳。患者在接受既往鲁索替尼治疗后，需病情稳定持续至少8周，且在筛检时脾脏位于左肋下边缘以下10 cm以上。或者，脾脏在左肋下边缘以下5 cm至10 cm且基线时伴有包括盗汗、瘙痒、腹部不适、肋骨下侧疼痛、肌肉疼痛等在内的MF症状的患者也可入组。在10分量表上对基线时观察到的MF症状进行分级。最后，所有入组患者在筛检前4周内的血小板计数须至少为50 x 109/L。

　　第24周时，每日/每周给药小组有18例患者可触及脾脏，而每日给药小组仅有3例患者可触及脾脏。此外，第12周和第24周时，每日给药小组中，症状出现改善的的患者比例较高。第12周时，症状改善≥50%的患者比例为31%（每日给药小组）和15%（每日/每周给药小组）

　　第24周时，症状改善≥50%的患者比例为17%（每日给药小组）和4%（每日/每周给药小组）。

　　安全性结果也表明每日给药方案优于每日/每周给药方案。总的来说，大多数血液学治疗突发不良事件（TEAE）的级别为1级或2级。在所有级别的血液学TEAE中，对于每日给药小组，最常见的是咳嗽（25%）和恶心（20%）；对于每日/每周给药小组，最常见的是腹泻（33%）、恶心（30%）和疲乏（30%）。

　　本研究中，至少2%的患者发生严重TEAE，其中3例患者出现尿路感染，各有2例患者出现肺炎、发热和晕厥。每日给药小组和每日/每周给药小组中分别有1例和6例患者出现致死性AE。每日给药小组和每日/每周给药小组中出现新发3级血小板减少症的患者比例分别为30%和18%。每日给药小组中没有患者出现新发4级血小板减少症，而每日/每周给药小组中出现新发4级血小板减少症的患者比例为21%。

　　值得注意的是，研究期间所有受试者的血红蛋白水平保持稳定，未出现贫血病例。此外，每日给药小组中，未出现结肠炎、2级或2级以上腹泻或皮疹的不良事件。每日给药小组中，特别关注的AE为水痘-带状疱疹病毒感染（1例）；每日/每周给药小组中，特别关注的AE为2级或2级以上腹泻（4例）、肝功能检查的结果偏高（2例）、2级或2级以上皮疹（1例）和水痘-带状疱疹病毒感染（1例）。

　　总体而言，3/4级AE是罕见的，且PI3K抑制剂疗法中经常发生的AE在parsaclisib加鲁索替尼疗法中并不常见。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：鲁索替尼/芦可替尼(RUXOLITINIB)用于治疗骨髓纤维化的效果好吗？

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