达拉非尼和曲美替尼在BRAF突变阳性恶性黑色素瘤及其他瘤种中的疗效已获诸多临床研究数据证实。除了疗效，安全性也是患者和临床医生在用药过程中非常关心的问题。达拉非尼联合曲美替尼（D+T）的很多毒副反应比较轻微，为1-2级，主要包括发热、寒战、乏力、消化道症状（如恶心、呕吐、食欲下降），以及皮肤毒性反应。通常对症处理后可缓解，如使用非甾体类抗炎药（NSAID）等。此外，不良反应通常发生在早期，经过一段时间的药物治疗，这些不良反应大多会消失或者改善，不会持续存在。

　　目前我国也积累了很多D+T临床用药经验，我个人和我们中心的一些使用经验也提示D+T在中国黑色素瘤患者中的不良反应数据与全球数据相似，大多数为1-2级，D+T双靶组合还是比较安全的。

　　其实很多患者接受D+T联合治疗会出现发热，但80%~90%比较轻微，为1-2级。以前我们对发热的处理比较困惑，既往中国的药物说明书上的处理建议是根据发热严重程度进行分层处理，38.5℃、40℃为分层临界值，一般是先停单药。2021年ASCO年会公布的COMBI-APlus临床研究建立了新的发热管理流程，提示患者一旦发热，超过38℃，立即停用D+T两药。如果通过NSAID等药物对症处理以及应用少量糖皮质激素，患者的发热症状控制得非常好，体温降到38℃以下>24h,进入重启流程，双药同时恢复原剂量。如果未控制得非常好，反复发热，可考虑采用新阶梯进行两药剂量调整，例如，达拉非尼从150mg bid降低至100mg bid,再降低至75mg bid.

　　基于这项研究中新的发热处理原则和处理方法，降低了≥3级严重发热、发热导致住院、发热导致的永久停药的发生率。与此同时，新的发热管理流程并未影响D+T的疗效，且提高了患者用药的依从性，使其可长期使用。总之，新的发热管理流程，首先方便了医生掌握发热处理方法，既往停单药时，先停哪个再停哪个，很多医生不能很好地把握；其次，降低了严重发热、因发热导致的永久停药、发热导致住院的发生率，可使患者的发热毒副反应更加及时地获得处理，最终再次使用D+T.

　　从我个人的用药经验来看，及时正确地处理发热可提高用药依从性。临床中我有一名女患者，前几天刚随访完，发现时患者已处于黑色素瘤晚期，基因检测示BRAF突变阳性。2017年患者接受单药BRAF抑制剂治疗几天后出现了非常严重的皮疹，马上停药。后续患者经PD-1单抗治疗疾病进展后，与原发灶一样，在转移灶中我们检测到了BRAF突变阳性，给患者使用D+T双靶治疗，初期患者出现过胃肠道反应，但后来基本消失。主要不良反应为间隔几周反复发热，由于患者用药后疗效非常好，颅内和皮肤转移灶都得到了很好的控制，我们没有轻易放弃D+T,采用了服药五天、停药两天的方法来帮助患者，目前D+T用药已达4~5个月，经过对发热毒副反应的正确处理，这名黑色素瘤患者的用药依从性非常好。

　　除了发热，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变黑色素瘤的其他不良反应包括胃肠道反应、皮肤毒性等，但都相对比较轻，给予患者止吐或改善食欲的药物等对症处理均可得到很好的控制。随着双靶药物使用时间的延长，很多患者的这些症状会减轻或消失。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉菲尼/达拉非尼(TAFINLAR)用于治疗黑色素瘤有哪些副作用？

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