多发性骨髓瘤（MM）是一种具有异质性的浆细胞恶性疾病，其临床表现、对治疗的反应和潜在的细胞遗传学异常各不相同。虽然近年来MM出现了较多新的治疗选择，但大部分患者仍会出现疾病复发，并对疗法产生耐药。MM细胞对促存活蛋白具有一定依赖性，其中t(11;14)易位的细胞对BCL-2蛋白的依赖性更大。

　　维奈克拉是一种具有高度选择性的口服Bcl-2抑制剂，对MM尤其是伴t(11;14)的MM具有活性。相关研究显示，硼替佐米和地塞米松可以增加对维奈克拉的敏感性。基于此，研究者开展了一项I期临床研究，以评估维奈克拉联合硼替佐米、地塞米松、达雷妥尤单抗方案在RRMM中的疗效与安全性。

　　该多中心、剂量递增和剂量扩展I期研究（NCT03314181）的患者来自美国、澳大利亚、加拿大、丹麦、法国的17家中心。该研究评估了维奈克拉联合达雷妥尤单抗和地塞米松方案（VenDd）在伴t(11;14)的复发难治MM（RRMM）患者中的疗效与安全性，同时在细胞遗传学情况不限的RRMM患者中评估了VenDd方案联合硼替佐米（VenDVd）的疗效与安全性。该研究的主要目的是评估VenDd方案和VenDVd方案在剂量递增过程中的安全性和耐受性，确定扩展期剂量，并进一步评估剂量扩展过程中的安全性和初步疗效。

　　该研究于2018年4月17日至2019年3月14日纳入48例患者，其中24例伴t(11;14)的RRMM患者参与第1阶段研究，24例细胞遗传学情况不限的 RRMM患者参与第2阶段研究。第1阶段研究中患者的中位年龄为63岁（范围：51-76），既往接受治疗的中位线数为2.5（范围：1-8）。在第2阶段研究中患者的中位年龄为64岁（范围：41-80岁），既往接受治疗的中位线数为1（范围：1-3)。研究第1阶段出现一种剂量限制性毒性（3级发热性中性粒细胞减少症，800mg VenDd）。VenDd方案和VenDVd方案导致的不良事件（AE）主要为腹泻（63%和54%）和恶心（50%和50%）；VenDd组88%的患者和VenDVd组71%的患者观察到≥3级AE.研究第2阶段1例患者因败血症死亡，未出现感染相关死亡。

　　研究第1阶段和第2阶段的中位随访时间分别为20.9个月和20.4个月。接受VenDd治疗的患者总缓解率（ORR）为96%（95%CI:78.9%-99.9%），所有患者均获得非常好的部分缓解（VGPR）或更好的疗效。接受VenDVd方案治疗患者的ORR为92%（95%CI:73%-99%），其中79%的患者获得≥VGPR的疗效。两组患者中位缓解持续时间（DOR）均未达到，VenDd组患者预计的18个月DOR率为90.5%（95%CI:67.0%-97.5%），VenDVd组患者为70%（95%CI:45.1%-85.3%）。两组患者的中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）均未达到。接受VenDd方案治疗的患者18个月PFS率为90.5%（95%CI:67.0%-97.5%），接受VenDVd方案治疗的患者18个月PFS率为66.7%（95%CI:42.5%-82.5%）。该研究第2阶段中6例RRMM患者伴有t(11;14)，其中5例（83%）患者接受VenDVd治疗后达到疾病缓解；18例不伴t(11;14)的RRMM患者中，17例（94%）患者接受VenDVd治疗后达到疾病缓解。1例伴1q扩增的患者接受VenDVd治疗后达到疾病缓解，4例具有高危细胞遗传学因素的患者[3例为del(17p)，1例为t(14;16)]接受VenDVd治疗后均达到疾病缓解。研究第1阶段中9例患者伴有1q扩增，其中8例患者接受VenDd治疗后达到疾病缓解；1例伴有高危细胞遗传学[del(17p)]的患者接受VenDd治疗后同样达到疾病缓解。

　　VenDd方案和VenDVd方案治疗RRMM患者可获得深度且持久的疾病缓解。该研究结果支持进一步评估含达雷妥尤单抗和维奈克拉的方案在RRMM患者，尤其是在伴t(11;14)的RRMM患者中的临床价值。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈克拉/维奈托克联合伊布替尼治疗白血病的疗效优于单药疗法？

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