塞瑞替尼是诺华开发的第一个二代ALK抑制剂上市药物，显示了对克唑替尼耐药突变L1196M、G1269A、C1156Y、S1206Y、I1171T 、F1245C等的显著活性。

　　2013年，诺华制药公司的Marsilje及其同事报告了发现带有2,4-二氨基嘧啶核心骨架的化合物3，该骨架来源于对高通量筛选（HTS）目标化合物2（NVP-TAE684）的结构优化。TAE684对带有NPM-ALK的Ba/F3和两个带有EML4-ALK的NSCLC细胞系（NCI-H2228和NCI-H3122）表现出强大的效价。但是，化合物2由于其潜在的氧化代谢毒性而未能进入临床研究，根据结构-活性关系（SAR）的分析进一步证实，活性代谢产物（1，4-二氨基醌结构）的产生主要归因于中间苯胺部分上氮原子连接的可溶性基团。因此，进行了进一步的修饰，以提高激酶的选择性并阻止反应性代谢产物的形成，最终产生化合物3（塞瑞替尼）。

　　化合物3与铰链区残基Met1199形成两个H键，并且反向的哌啶环与Glu1210以盐桥作用。异丙氧基可以与Arg1120、Glu1132等铰链区形成良好的相互作用，由此，化合物3的选择性和效能均得到提升。如预期的那样，化合物3保留了对ALK的高效能，IC50值为0.2 nM并显示出对带有NPM-ALK融合基因的Karpass-299和Ba/F3细胞系有效抗增殖活性，IC50值分别为22.8和26.0 nM.此外，化合物3可以在H2228大鼠异种移植模型中诱导肿瘤完全消退，并且部分地在Karpass-299异种移植模型中抑制肿瘤的进展。

　　三项多中心I/II期试验（ASCEND-1，-2和-3）和两项随机III期临床试验（ASCEND-4和-5）均有力证实塞瑞替尼对克唑替尼未治疗和耐药的具有ALK重排的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗效果。然而，塞瑞替尼对G1202R和F1174V/C无抑制性，体外实验也证实1151Tins 和 L1152R 介导了塞瑞替尼的耐药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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