美国食品药品监督管理局（FDA）与澳大利亚药品管理局（TGA）和加拿大卫生部共同批准阿斯利康（AstraZeneca）公司的BTK抑制剂阿卡替尼（商品名Calquence），用于初始或后续治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者。此外，阿卡替尼本次适应证的获批采用了实时肿瘤学评审（RTOR）试点程序，使获批时间比预计提前了4个月。

　　阿卡替尼是阿斯利康开发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，它可以与BTK共价结合，抑制其活性。在B细胞中，BTK的信号可以激活B细胞增殖、运输、趋化和粘附所必须的通路。2017年，阿卡替尼获得美国FDA的加速批准，用于二线治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。

　　CLL/SLL是成人最为常见的恶性血液肿瘤之一，主要症状包括贫血，血小板计数低，疲劳，淋巴结肿大和较高的感染风险。BTK介导的B细胞受体信号通路是CLL/SLL增殖关键的信号通路。阿卡替尼本次适应证的获批基于两项随机对照Ⅲ期临床试验。

　　ASCEND研究

　　该项随机、开放标签的全球性多中心Ⅲ期临床试验ASCEND研究比较了阿卡替尼单药和利妥昔单抗联合Idelalisib (IdR) 或Bendamustine (BR)在复发性或难治性CLL患者中的疗效，并于2019年欧洲血液病学会（EHA）年会上公布中期结果。中位随访16.1个月时，与IdR或BR组相比，阿卡替尼组患者的无进展生存（PFS）显著改善，具有统计学和临床意义。同时，阿卡替尼将疾病进展或死亡风险降低了69％（HR，0.31；95％CI，0.20～0.49，P<0.0001）。在12个月时，阿卡替尼组中88％的患者没有发生疾病进展，而对照组为68％。阿卡替尼的安全性和耐受性与该药既往研究一致。

　　ELEVATE TN研究

　　该项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期研究ELEVATE-TN研究在既往未接受治疗的CLL患者中开展，旨在评估阿卡替尼单药或与Obinutuzumab（O）联用相对于苯丁酸氮芥联合Obinutuzumab(O+Clb)的安全性和疗效。该项研究的摘要近期在线公布于2019美国血液学会（ASH）年会网站，并且将在12月7日在ASH会议上进行口头汇报。535例患者随机分入阿卡替尼+O（n=179）、阿卡替尼（n=179）或O+Clb（n=177）组。中位随访28个月时，阿卡替尼+O较O+Clb显著延长PFS，分别为未达到(NR)和22.6个月（HR，0.10；95％CI，0.06～0.18，P<0.0001），减少疾病进展风险或死亡风险90%。阿卡替尼（NR）亦较O+Clb显著延长PFS（HR，0.20；95％CI，0.13～0.31，P<0.0001）。阿卡替尼+O、阿卡替尼和O+Clb各组预估30个月的PFS率分别为90%、82%和34%。阿卡替尼 + O或阿卡替尼改善PFS在各亚组患者中一致，也包括del（17p）亚组（HR [95% CI]; 0.13 [0.04～0.46]; 0.20 [0.06～0.64]）。阿卡替尼+O、阿卡替尼和O+Clb各组的中位总生存时间（OS）均未达到，各组预估30个月的OS率分别为95%、94%和90%。治疗反应率（ORR）方面，Acalabutinib+O的ORR最高，为94%，其中完全缓解（CR）率为13%；阿卡替尼单药组的ORR次之，为85%，其中CR率为1%；O+Clb组最低（79%）。阿卡替尼+O、阿卡替尼和O+Clb组的中位治疗持续时间分别为27.7个月、27.7个月以及5.6个月。有意义的不良事件（阿卡替尼+O或阿卡替尼与O+Clb）为心房颤动（任何级别：3%或4%与1%）、出血（任何级别/≥3级：43%/2%或39%/2%与12%/0%）和高血压（≥3级：3%或2%与3%）。

　　以上两项试验结果表明，与标准疗法相比，Acalabutinib的单药疗法和联合疗法，能够显著延长患者的PFS，故FDA运用多国合作的Orbis试点项目，批准了其初始或后续治疗CLL/SLL成人患者的新疗法。该项目也为FDA的国际合作伙伴提供了同步提交和审评癌症用药的新框架，加快了患者获得新疗法的速度。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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