2020年年末，武田制药（Takeda）旗下靶向BCR-ABL1的激酶抑制剂普纳替尼的补充新药申请获FDA受理，用于治疗对至少2种激酶抑制剂有耐药性或不耐受的慢性期（CP）慢性粒细胞白血病（CML）成人患者。此前，普纳替尼已获批两个适应症：1）慢性髓系白血病（慢性期、加速期或者急变期）或不适用其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病成人患者；2）ABL T315I阳性的慢性髓系白血病（慢性期、加速期或者急变期）或T315I阳性的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病成人患者。

　　白血病是淋巴造血系统疾病/肿瘤中最常见的一种。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，全球白血病死亡病例在所有肿瘤中排名第十，在中国则是第九，其中男女比例为2:1.

　　一直以来，白血病被认为是绝症，除了常规的放化疗，骨髓（造血干细胞）移植是唯一的救命稻草，但可遇不可求（HLA配型成功率仅25%）。即便配型成功，也很容易并发移植物抗宿主病（GVHD），产生排斥现象，是移植后早期死亡的主要并发症。随着基因技术的发展，不同类型的白血病在不同程度上被攻克或缓解，“白血病是绝症”已成过去，骨髓移植也不再“垄断”延长生存期希望。比如急性早幼粒细胞性白血病（急性髓细胞性白血病M3型，APL），部分患者无需骨髓移植即可治愈，治愈率高达90%，是目前临床上预后效果最好的白血病类型。

　　2001年，全球首个靶向药伊马替尼（格列卫）上市，开创了小分子靶向治疗肿瘤的时代。作为首个ABL1靶向药物（一代），伊马替尼成功地将原来致死率很高的CML变成了慢性病，10年存活率高达83.3%。时至今日，伊马替尼仍是CML的首选治疗药物。

　　伊马替尼同其他靶向药一样不可避免出现耐药，有研究显示现在已有超过50多种ABL1激酶结构域耐药突变。此时，二代ABL1靶向药物尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼等可替代选用。但二代药物同样面临耐药困境，其中最具耐药性、最常见的即ABL1 T315I突变，这也正是普纳替尼研发的初衷之一。

　　当然，普纳替尼对一些少见的单点突变和多重突变存在耐药性，因此，国内外均有制药企业另辟蹊径，开始布局新型的三代BCR-ABL1抑制剂，如诺华的ABL001（Asciminib）、亚盛医药的HQP1351（Olverembatinib）等，其作用位点和机制与前三代正构抑制剂截然不同，心血管毒副作用则远小于传统的三代药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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