临床上，强化诱导化疗、继之巩固化疗和/或造血干细胞移植（HSCT）是年轻初诊急性髓系白血病（AML）的标准治疗方案，然而强化化疗并不适用于部分高龄或自身基础疾病较多的患者。近些年来，去甲基化药物（HMAs）联合维奈克拉已成为不宜强化化疗的高龄（≥75岁）或多种基础疾病AML患者的标准治疗方案。作为一类异柠檬酸脱氢酶1突变体口服抑制剂，依维替尼在最近针对异柠檬酸脱氢酶1突变（mIDH1）的初诊AML研究中，表现出54.5%的客观缓解率（ORR）和30.3%的完全缓解率（CR）。为此，来自美国安德森医学中心的研究人员试图探讨依维替尼联合阿扎胞苷在不宜强化化疗AML患者中的治疗效果和安全性，并开展了一项开放性、多中心临床Ib期研究。相关研究结果发表在近期J Clin Oncol杂志上，现介绍如下。
研究人员纳入免疫学证实为IDH1突变阳性、且不宜接受强化化疗的AML初诊患者，可允许其他血液系统疾病（如骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等）共存，但排除既往接受过阿扎胞苷或地西他滨治疗。给药方案上，依维替尼起始口服剂量为500mg、每日1次、连续28天，同时第1-7天皮下注射阿扎胞苷、75mg/m2/d,28天为1个疗程。研究首要指标为治疗不良反应事件，其次包括ORR、CR、缓解持续时间等。
研究人员共纳入23例患者（剂量评估组7例，验证扩展组16例），中位年龄76.0岁，男性11例（47.8%）。至数据截止时，10例仍在接受治疗。13例中断原因包括疾病进展复发4例，选择退出4例、不良反应不耐受1例、疗效不佳1例、更换其他治疗方案2例、其他1例。研究期间，未发现剂量限制性毒副反应，因此依维替尼 500mg/d将作为此次研究的推荐剂量。常见不良反应事件包括血小板减少（65%），恶心（61%），腹泻（57%），贫血（52%），便秘（52%），中性粒细胞减少性发热（43%），呕吐（43%）等。
此外，全部23例患者均出现3级以上不良反应，常见有中性粒细胞减少（22%）、贫血（13%）、中性粒细胞减少13%、心电图QT间隙延长（13%）。而严重不良反应事件包括中性粒细胞减少性发热9例，IDH分化综合征（ISH_DS）3例、脓毒症3例等。在死亡事件统计上，共发生6例，其中治疗30天死亡率为0%、治疗60天死亡率为4%（1例）。死亡原因上，3例系脓毒症、肠球菌感染、肠球菌菌血症所致，1例与阿扎胞苷相关，1例与肿瘤复发相关，1例原因不明，无死亡事件与依维替尼相关。在部分关键不良反应事件统计上，IDH-DS共4例（17%，3级以上2例），其中3例为严重不良反应事件，并接受激素治疗，另1例接受羟基脲治疗。最终全部患者实现治愈。此外，QT间隙延长共6例（26%，3级以上3例），其中无严重不良反应事件；3级以上白细胞增多2例（9%），其中1例为严重不良反应事件。
在给药减量统计上，2例（9%）患者减少依维替尼用药剂量，5例（22%）患者减少阿扎胞苷用药剂量。在住院统计上，共涉及到15例患者，住院率为1.26人·年，住院时长14.9天/人·年。中位给药时间为15.1个月，ORR为78.3%（18例），CR率为60.9%（14例），CR伴不完全血液或血小板恢复（CRi/CRp）为8.7%（2例），无白血病状态率为8.7%（2例）。在中位16.1个月的随访期间，中位OS未达到，12个月预估生存率为82.0%。
综上研究人员认为，依维替尼联合阿扎胞苷的方案具有耐受性好、疗效显著的特点，可在不宜强化化疗的IDH1突变阳性AML高龄患者中实现深度、持久的治疗缓解。基于此次研究结果，研究人员后续将开展随机、双盲、对照的临床III期研究，以进一步评估阿扎胞苷伴/不伴依维替尼的治疗方案在不宜强化化疗初诊AML患者中的临床效果和安全性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依维替尼(TIBSOVO/IVOSIDENIB)治疗急性髓系白血病的临床研究效果如何？
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