非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是世界上发病率最高的肝病，在美国NAFLD所致的肝硬化已经成为肝移植的主要病因。未来几十年内，在发展中国家的较发达地区，NAFLD可能会成为肝硬化和肝癌等终末期肝病的主要原因。在亚洲，中国的NAFLD相关患病率、发病率和年死亡率最高。最近的荟萃分析显示，中国NAFLD的全国流行率高达29.2%，如果这种大流行持续下去，预计中国将成为全球NAFLD和肝脏相关死亡人数最多的国家。因此，NAFLD患者的筛查与治疗至关重要。

　　FXR是核受体超级家族中的一员，N端有高度保守的DNA结合区域，羧基末端有配体结合区域。1999年，发现胆汁酸是FXR的天然配体，因此，FXR又被命名为胆汁酸受体。FXR有4个亚型，分别是FXRa1-FXRa4，并且这4个亚型表现出明显的发育和组织特异性表达模式。在人类，FXRa1/2主要在肝脏和肾上腺表达，而FXRa3/4主要在结肠、十二指肠、肾脏表达］。FXR有多种激活剂，天然胆汁酸主要有胆酸(cholic acid,CA)、鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)；半合成的胆汁酸主要是奥贝胆酸；合成的非类固醇类的主要是GW4046和WAY-362450.胆汁酸通过激活FXR,将配体信号转化为基因表达的变化，在调节脂代谢、糖代谢方面发挥重要作用。动物实验表明，激活FXR可降低血浆葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯和总胆固醇。而FXR敲除小鼠的血浆高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol,HDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯升高，肠道胆固醇吸收增加。在胰岛素抵抗的小鼠模型中，激活FXR被证明可以提高胰岛素敏感性。

　　除了这些直接作用外，FXR还可以通过增加FGF-19分泌到小肠中来间接调节碳水化合物和脂质代谢以及胰岛素敏感性。奥贝胆酸是一种半合成的胆汁酸，是一种强效且具有高选择性的FXR激动剂。一些研究表明，奥贝胆酸可以改善胰岛素抵抗，降低遗传或饮食诱导的啮齿动物肥胖模型中肝脏的甘油三酯含量。其中，奥贝胆酸改善肝脏甘油三酯的积累被认为是通过激活FXR,下调脂肪生成的相关基因的表达。奥贝胆酸的Ⅱ期临床研究结果显示，奥贝胆酸组(25 mg/d)110例患者中有50例患者(45%)在第72周可以改善NAFLD的组织学特征。治疗过程中主要发生的不良事件是瘙痒。目前奥贝胆酸的Ⅲ期临床研究正在进行中，其中期分析结果显示，25 mg/d的奥贝胆酸可以显著改善肝纤维化。这是一个值得让人期待的药物。

　　但是，在研究过程中，激活FXR也带来了一定的副作用，比如，小剂量和较高剂量奥贝胆酸的副作用包括了瘙痒；肝脏低密度脂蛋白（low-density lipoprotein,LDL）受体表达下调，导致血液中低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol,LDL-C）增高；同时下调载脂蛋白A1(apolipoprotein A1,ApoA1)，上调清道夫受体B1和胆固醇酯转移蛋白的表达，导致血液中HDL-C下降，使得FXR激活对血脂的改变不利于心血管健康。而且，剂量越高，副作用越大。另外，较高剂量奥贝胆酸导致晚期肝病患者和肝硬化患者出现肝功能恶化，FDA于2018年初发出“黑框警告”。目前有报道称奥贝胆酸导致鼠类模型急性肝损伤的机制可能是通过FXR通路产生，这些副作用被认为是全FXR激动剂的药理给药导致的。由于核受体参与多种内分泌功能，FXR的调节容易引起FXR配体将信号改变转化为基因表达的改变，从而引起参与胆汁酸、葡萄糖和脂质代谢的多种基因改变所致的副作用。奥贝胆酸的临床试验已经表明，广泛的FXR激活破坏了胆固醇的稳态，FXR的激活通过SHP/FGF19的上调和胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1)的下调阻止了胆固醇向BAs的代谢转化。

　　由于该途径是胆固醇代谢的主要途径，其长期的药理阻断可能会产生严重后果。靶向激活肝细胞的FXR受体，而不激活促炎细胞的FXR受体，可能是安全利用FXR作为药物靶点的最佳途径。其次，可以联合使用FXR拮抗剂保护促炎细胞的FXR受体，因为这样可以减少相关的副作用。所以，为了探索这些新策略，在分子水平上更深入地探索FXR的靶向激活是必要的。目前，小剂量奥贝胆酸不完全激活FXR是可行的临床方案，显著减少了副作用的发生。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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