胃癌分别位于恶性肿瘤发病率和死亡率的第五位和第三位，尽管以氟尿嘧啶为基础的一线治疗方案和紫杉烷±雷莫芦单抗的二线治疗方案改善了患者预后，但患者整体OS仅仅为1年左右。在三线治疗领域，两款PD-L1的单克隆抗体类药物已经被批准应用于临床，分别是帕博利珠单抗被FDA批准用于PD-L1表达阳性的患者；在日本，纳武单抗被批准用于三线治疗(无论患者的PD-L1表达水平)。但前线应用免疫检查点抑制剂却并未较化疗展现出更好的疗效。因此，迫切需要一种新的联合治疗手段。

　　乐伐替尼是一款针对VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、RET和KIT基因突变的多靶点药物，已经被批准用于甲状腺癌、肾癌及肝细胞癌的治疗。在一项小样本研究中，部分胃癌患者接受乐伐替尼的治疗获得持久的缓解。体外试验中，乐伐替尼与帕博利珠单抗具有协同作用。前期的一项Ⅰb期研究探索了两者联合的剂量分别为帕博利珠单抗 200 mg联合乐伐替尼 20 mg.本研究旨在探索两者联合一线/二线治疗晚期胃癌患者的疗效及安全性。

　　这是一项开放标签、单臂、Ⅱ期临床研究。纳入病理学或细胞学确诊的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，年龄≥20岁，PS评分为0~1分。既往接受过化疗、手术或2周内接受过放疗的患者不允许入组，有自身免疫系统疾病及其他未控制的疾病患者同样不允许入组。符合入组标准的患者接受帕博利珠单抗 200 mg联合乐伐替尼 20 mg的治疗，每3周一次，乐伐替尼不耐受的患者允许进行剂量调整。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或患者撤销知情同意。治疗期间，每6周进行一次疗效评估。无论患者MMR、HER2、EB病毒、PD-L1和TMB的水平均可以入组。PD-L1检测基于22C3抗体进行。本研究的主要研究终点为研究者评估的ORR,次要研究终点为安全性、DCR、PFS及OS等。

　　第一阶段共入组10例患者，其中6例患者获得客观缓解，因此研究在第二阶段继续入组额外19例患者，最后，从2018年10月至2019年3月，共计入组29例患者。90%的患者PS评分为0分，48%的患者一线接受这一联合治疗方案治疗，7%的患者检测到MMR突变，3%的患者携带EB病毒，全组患者的中位TMB为10.0。数据截止到2020年3月，全组患者的中位随访时间为12.6个月，中位治疗周期数为10个周期，28%的患者在数据截止随访时仍然接受治疗。全组患者的ORR为69%。若除外2例MMR的患者后，患者的ORR为70%，DCR为100%，其中89%的患者瘤体出现缩小。数据分析时，共计19例患者出现疾病进展，中位PFS为7.1个月，9例患者出现死亡事件，患者中位OS尚未达到。若除外2例MMR和EB病毒感染的患者，中位PFS和OS分别为7.0个月和未达到。

　　所有患者均接受了PD-L1基因检测，21例患者接受TMB检测。若以1%作为截断值，阳性患者和阴性患者的ORR分别为84%和40%，PFS分别为9.1个月和5.9个月；若以10作为截断值，高TMB和低TMB患者的ORR分别为82%和60%，中位PFS分别为9.8个月和9.5个月。

　　安全性方面，所有患者均出现了任何级别的全因不良反应。3度及以上不良反应发生率为48%，包括高血压(38%)、蛋白尿(17%)、血小板降低(7%)，多数不良反应可通过降低治疗剂量或对症处理缓解，未出现4度不良反应，14%的患者出现严重不良反应，但均考虑与治疗无关。无治疗相关的不良事件导致的死亡出现。

　　帕博利珠单抗联合乐伐替尼在晚期胃癌中显示了良好的抗肿瘤效果及可接受的安全性。基于本研究结果，未来将会开展确证性临床试验。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：乐伐替尼/仑伐替尼(LENVATINIB)联合K药治疗肾细胞癌的疗效如何？

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