EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），较野生型更容易发生脑转移。包括全脑放疗、立体定向放疗在内的放疗手段是NSCLC脑转移的标准治疗，但放疗可能造成系统治疗的推迟，全脑放疗也有造成认知障碍的风险，因此脑转移患者亟需更好的治疗方法。来自日本长崎大学医院临床肿瘤中心Minoru Fukuda教授牵头的一项Ⅱ期临床试验，探讨了奥希替尼对未接受放疗的脑转移NSCLC患者的治疗效果，在两种疗效评价标准下，奥希替尼治疗的脑转移灶缓解率分别高达66.7%和70%，中位脑转移灶无进展期长达25.2个月，体现对脑转移的良好疗效和长期控制。

　　论文已线上发表于著名期刊《胸部肿瘤学杂志》。Fukuda团队认为，奥希替尼对未接受放疗且获得EGFR T790M突变的NSCSLC脑转移患者治疗效果值得肯定，尤其对于携带EGFR 19外显子缺失突变的患者效果显著。第三代EGFR-TKI奥希替尼因其在前期试验中对脑转移灶良好的抑制效果而倍受关注。例如FLAURA研究中，奥希替尼在脑转移病人中的中位无进展生存期达到15.2个月，作为对照，一代EGFR-TKI仅交出9.6个月的成绩（p＜0.001）；而在AURA/AURA2研究中，奥希替尼对中枢转移灶的客观缓解率可达54%。

　　但由于此前的各项研究均未明确分析放疗的影响，奥希替尼对脑转移患者的良好疗效，可能与放疗后期作用相关，因此奥希替尼抑制脑转移灶的真实效果还需要明确。接下来我们就一起来看看，本次临床研究是如何开展的。Fukuda团队本次报告的数据是OCEAN研究的一部分，该研究是一项多中心、单臂、前瞻性研究，共设定2组队列，分别为奥希替尼一线治疗组，和疾病进展后患者T790M突变阳性，再使用奥希替尼的非一线治疗组，前者尚未达到研究终点。此次发表的研究数据为T790M突变队列的结果。该队列从2016年12月到2019年7月共纳入来自23个中心的40位患者，随访截至2020年7月10日。试验人群均接受过一代或二代EGFR-TKI治疗，后经影像学证实存在颅内或颅外进展，疾病进展后经肿瘤组织或血液样本证实存在 EGFR T790M突变。入组患者均未接受过颅脑放疗。研究的主要终点是根据PAREXEL标准计算的脑转移灶缓解率（BMRR）；次要终点是无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、根据RECIST标准计算的BMRR、脑转移灶相关PFS（BM PFS,根据PAREXEL标准评价）和总生存期（OS）。治疗的初始剂量是奥希替尼80mg每天，中位治疗时间是179天（范围：4-1185天），3位患者减量至40mg维持，试验截止时共36位患者停药。总的来看，39位患者根据PAREXEL标准计算的BMRR为66.7%；20例患者根据RECIST标准计算的BMRR为70%。

　　将患者分为19外显子缺失（19 del）组和21外显子点突变（21-L858R）组，根据PAREXEL标准计算的BMRR分别为66.7%和66.7%。根据RECIST标准计算的两个亚组BMRR分别为71.4%和66.7%。两亚组的中位BM PFS分别为31.8个月和8.3个月，19-del组显著优于21-L858R组。37位患者根据RECIST标准进行了全身病灶评效，整体的治疗缓解率为40.5%。中位PFS为7.1个月，1年和2年PFS率分别为40.4%和22.0%；39位患者分析了总生存情况，中位OS为19.8个月，1年和2年总生存率分别为64.1%和42.0%。除此之外，研究团队在病人入组前、治疗第22天、发现疾病进展后三个节点，分别进行了血浆ctDNA 分析。3个节点T790M突变的检出率分别为33/40（82.5%）、4/38（10.5%）和12/27（44.4%），与奥希替尼的获得性耐药相关的C797S突变检出率分别为1/40（2.5%）、1/38（2.6%）和5/27（22.2%）。需要强调的是，当发现疾病进展后，竟然有超过40%的患者ctDNA又检测出T790M突变，因此，研究团队认为T790M仍然与奥希替尼的获得性耐药相关。

　　不过还有一个问题：当EGFR阳性NSCLC患者发现脑转移灶后，是应优先使用TKI靶向治疗，还是颅脑放疗呢？此前的一篇回顾性研究发现，先用放疗比先用EGFR靶向治疗能带来更好的生存获益。但该研究是回顾性分析，并且病人使用的是一代EGFR-TKI,因此参考价值有限。

　　研究团队在本次论文的讨论部分表示，考虑到奥希替尼对脑转移灶的抑制效果和全身疗效，颅脑放疗的优先级应受到挑战，部分患者在发现脑转移灶时不适合立即接受放疗，而是应立即使用靶向药物进行系统控制。我们相信，等OCEAN研究奥希替尼一线治疗组数据公布，会为Fukuda教授的观点提供更多论据。总而言之，这是第一个探讨奥希替尼对未接受颅脑放疗的T790M突变NSCLC患者脑转移灶治疗效果的研究。研究团队认为该结果肯定了奥希替尼对这部分病人脑转移灶的疗效，特别是对19-del患者效果更佳。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥沙替尼/泰瑞沙(AZD9291)用于非小细胞肺癌的给药方法

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