经过高通量筛选和结构改造诞生的恩曲替尼，最初被定位为ALK突变抑制剂，但ALK突变其实也是一种重排/融合突变，它在结构上与同属受体酪氨酸激酶（RTK）的ROS1、肌球蛋白受体激酶（TRK）家族中的TRKA都有很多相似之处。因此研发者们进行的相应临床前研究显示，恩曲替尼对ROS1、TRKA/TRKB/TRKC都有很强的抑制作用，而TRK家族蛋白就是由发生融合的NTRK突变编码的，所以恩曲替尼就有了靶向ROS1重排、NTRK融合两大罕见靶点的治疗价值。

　　而基于在治疗ALK突变患者中枢神经系统(CNS)转移灶时，克唑替尼等早期药物的表现不理想，研发者们还评估了恩曲替尼的入脑能力，动物实验数据显示，恩曲替尼能有效穿越血脑屏障，大脑内药物浓度能达到血浆的50%，提示较好的治疗作用。后续分析显示，与Larotrectinib（拉罗替尼）、克唑替尼等靶向ROS1或NTRK的药物相比，恩曲替尼与血脑屏障上P-糖蛋白（P-gp）的亲和力较差，是相对较弱的P-gp底物，因此不容易被P-gp外排出中枢神经系统，能维持较高的药物浓度，对CNS转移灶体现良好的抗肿瘤活性。

　　既能靶向此前缺乏有效治疗手段的罕见突变，又能穿越血脑屏障强力打击CNS转移灶，恩曲替尼在ROS1重排、NTRK融合中的临床研究自然被寄予厚望。作为获得FDA批准的第三种“泛癌种靶向药”，恩曲替尼的表现如何呢？

　　在临床前研究和分析中，恩曲替尼体现了治疗CNS转移灶的优势，因此在临床研究阶段，研究者们也进行了大胆创新——除评估恩曲替尼对原发肿瘤的疗效外，研究中还同时并行另一项评估，单独分析恩曲替尼对CNS转移灶的治疗效果。即使癌症治疗已经进入精准治疗的大时代，这样设计研究也非常独树一帜。像前面提到的拉罗替尼、克唑替尼等靶向药物，临床研究中一般只对有CNS转移的患者进行非预设性亚组分析，一般就是简单列出数据，而不进行专门评估。临床研究的独特设计，也反映出研发者们对恩曲替尼治疗CNS转移的信心，从目前已报告的数据来看，恩曲替尼的表现确实不负众望。

　　首先来说恩曲替尼对ROS1重排NSCLC的治疗，这里值得一提的是，ROS1重排在NSCLC中的检出率只有1-2%，是名副其实的罕见靶点，恩曲替尼的现有数据是对三项不同早期临床研究中，161名随访时长≥6个月患者的汇总。纳入患者中基线能检出CNS转移的占34.8%（56例），近一半的患者接受过脑部放疗。从整体疗效来看，恩曲替尼治疗的客观缓解率（ORR）为67.1%，患者中位无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR）都是15.7个月。恩曲替尼治疗的这些疗效数据，整体和克唑替尼都比较接近。但在基线有CNS转移的患者中，恩曲替尼治疗的颅内ORR达到52.2%（24/46），基线CNS转移灶可测量患者的ORR为79.2%（19/24）；22例基线CNS转移灶可测量的亚裔患者中，有8例达到颅内缓解。而在恩曲替尼治疗期间，基线无CNS转移的105例患者中，只有3例新发了CNS转移。

　　治疗更罕见的“钻石突变”NTRK融合患者时，恩曲替尼对CNS转移灶的疗效也很好：在已纳入疗效分析集的74例NTRK融合患者中，恩曲替尼治疗整体的ORR为63.5%，而对基线有CNS转移患者的颅内ORR为50%（8/16），8例CNS转移灶基线可测量的患者中5例达到颅内缓解，其中3名亚裔患者都达到缓解。与恩曲替尼相比，同样靶向NTRK融合的拉罗替尼，其临床研究中并未预设对CNS转移灶疗效的评估，仅列出了基线有脑转移、且病灶可测量患者的治疗ORR为73%，但这并不等同于颅内ORR，不能直接反映药物对CNS转移灶的疗效。总结起来，不论是对原发肿瘤还是CNS转移灶，恩曲替尼治疗ROS1重排、NTRK融合患者都有良好的疗效，尤其是研究专门设计、直接评价的较高颅内ORR，对缓解CNS转移灶导致的各种症状，改善患者长期预后和生活质量有重要意义。

　　同时恩曲替尼治疗的安全性也较好，有助于提高患者依从性。例如在治疗ROS1重排NSCLC患者时，恩曲替尼相关的严重不良事件（SAEs）发生率只有11%。绝大多数患者报告的治疗相关不良事件（TRAEs）仅为1-2级，大多能通过剂量调整或暂停用药解决，仅有4.3%的患者因不良事件停药。恩曲替尼目前已被纳入权威的美国NCCN临床实践指南，成为治疗ROS1重排、NTRK融合患者的“优选方案”（Preferred Regimen）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：恩曲替尼(ENTRECTINIB)靶向新药药物介绍

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