表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）可改善EGFR突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存。奥希替尼是不可逆的第三代EGFR-TKI,对EGFR敏感突变及EGFR T790M突变具有高度选择性，在AURA系列及FLAURA研究中展示了其高效低毒的特点。由于NSCLC高度的肿瘤异质性和细胞信号通路的适应性改变，因此奥希替尼的获得性耐药大致可分为：EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药机制。

　　EGFR依赖性耐药机制包含：仍保留T790m突变的EGFR突变，在一项关于AURA3临床研究中，21%患者出现获得性EGFR突变（其中c797s的发生率约为 14%）；AURA3中49%的患者在疾病进展时出现T790M突变丢失，在这些T790M突变缺失的患者中，基线ex19del的患者比L858R插入患者更容易出现（分别为 83%和14%）。

　　最常见的三级EGFR突变是EGFR C797S,除此之外还发现EGFR中许多罕见位点突变：如与C797相邻的G796残基（G796R,G796S和G796D）中突变可能会在空间结构上干扰奥希替尼-EGFR作用；EGFR基因的L792，频率为10.8%，L792几乎总与T790M呈现顺式构型，该突变本身就可以导致耐药；EGFR基因的L718/G719，频率为9.7%，L718位于EGFR蛋白激酶结构域的ATP结合位点，本身就可以导致耐药；EGFR激酶结构域P环中的G724S突变会诱导受体构象变化，从而影响奥希替尼的结合；20外显子突变（如s768I,20ins等）；另外近期发现EGFR野生型等位基因扩增也是引起耐药的重要原因之一。

　　EGFR非依赖性突变包含：MET扩增（19%），细胞周期基因改变（12%）、 HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、RASMAPK通路激活、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）、基因表型转等许多复杂机制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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