作为消化道最常见的肉瘤亚型，胃肠间质瘤（GIST）的发病率为（5-20）例/百万，约85%的GIST患者为致癌驱动基因KIT或血小板衍生生长因子受体A（PDGFRA）突变。研究显示，KIT和PDGFRA突变会影响多靶点酪氨酸酶抑制剂（TKI）的临床疗效，但美国一项研究报道仅有27%的GIST患者进行了基因检测。

　　NAVIGATOR是一项单臂、多中心、剂量递增/扩展I/II期研究，探索了选择性KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂阿泊替尼（BLU-285）治疗不可切除GIST患者的疗效和安全性。研究者事后全面评估了阿泊替尼的安全性和耐受性，并对包括认知影响和颅内出血（ICB）的不良事件（AE）管理提供了循证指导建议，分析了剂量中断和/或剂量减少对阿泊替尼疗效的潜在影响。

　　这项对NAVIGATOR研究的事后分析旨在评估阿泊替尼治疗不可切除GIST成人患者的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学和抗肿瘤活性。研究包括剂量递增（第一部分）和剂量扩展阶段（第二部分）。纳入人群为经组织学或细胞学证实为已接受≥2线TKI治疗的KIT突变，或既往任意治疗的PDGFRA外显子18突变GIST患者。患者口服阿泊替尼30-600 mg,QD治疗，28天为一个周期，直到出现不可耐受的毒性反应、不依从、停药、医生决定停止治疗、疾病进展或死亡。在第一部分研究中经历了剂量限制性毒性的患者需中断治疗，处理后，患者的治疗剂量可恢复为在剂量递增阶段的既往剂量水平。在第二部分研究中，发生任意≥3级的治疗相关AE（TRAE）均需中断治疗，若处理后TRAE≤2级，患者可从较低剂量（较初始剂量少100 mg）恢复阿泊替尼治疗。严重AE定义为死亡、危及生命、延长住院时间、持续或严重丧失生活能力、患者子女先天异常或其他基于医学判断的重要事件。

　　2015年10月12日至2019年3月9日，研究共纳入250例GIST患者。中位年龄为61岁，男性155例（61.6%），白人181例（72.4%），185例（74.0%）为KIT突变，62例（24.8%）为PDGFRA外显子18突变，139例（55.6%）既往接受了≥3线TKI治疗。167例（66.8%）患者的治疗初始剂量为300 mg,50例（20.0%）为400 mg初始剂量。

　　安全性评估人群中，99.2%（248/250）的患者发生了AE,75.2%（188/250）的患者报告了≥3级AE,最常见的是贫血（76/250，30.4%）、乏力（19/250，7.6%）、腹痛（14/250，5.6%）、疾病进展（14/250，5.6%）和低磷血症（14/250，5.6%）。300 mg和400 mg初始剂量的患者总体AE发生率相似，分别有121例（72.5%）和42例（84.0%）报告了≥3级AE.初始剂量为300 mg的患者中，老年患者（≥65岁）全因AE的发生率略高于年轻患者（＜65岁）；且≥3级全因AE的发生率更高[84.6%（55/65）对64.7%（66/102），P=0.006]。

　　TRAE的发生率为98.0%（245/250），11.2%（28/250）的患者因TRAE停药，最常见的原因是认知影响（10/245，4.1%）、ICB（3/245，1.2%）、疲劳（2/245，＜1%）和呕吐（2/245，＜1%）。300 mg和400 mg初始剂量的患者中分别有16例（16/167，9.6%）和6例（6/50，12.0%）因TRAE停药。没有与治疗相关的死亡。

　　67.6%（169/250）的患者发生了全因AE导致的剂量中断，两个初始剂量组患者的比例相似。32.4%（81/250）的患者经历了剂量减量，减量后全因AE的发生率明显降低。85.5%（53/62）的PDGFRA外显子18突变的GIST患者发生了剂量中断，64.5%（40/62）发生了剂量减量。64.0%（89/139）的四线或更后线治疗的患者发生了剂量中断，49.6%（69/139）发生了剂量减量。PDGFRA外显子18突变的GIST患者与接受四线或更后线阿泊替尼治疗的患者之间药物剂量调整率的差异可能与PDGFRA外显子18突变的GIST患者更长的治疗观察时间有关。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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