2011年4月,伊匹木单抗作为首个免疫检查点抑制剂在FDA获批上市。自此,针对免疫检查点分子的新型免疫疗法席卷全球。虽然伊匹木单抗的上市时间早,临床应用却被PD-1/ PD-L1后来居上,目前适应证仅限于晚期黑色素瘤/dMMR的大肠癌和肾透明细胞癌的联合治疗。究其原因主要包括以下三方面,即单药疗效有限、副作用较大以及使用方案有待优化。
虽然伊匹木单抗在单药治疗中价值有限,但在联合治疗中却发挥了重要作用,目前临床上主要与PD-1抗体联合治疗(简称I-O联合方案),起到放大后者的抑瘤作用。据统计,伊匹木单抗注册的联合治疗临床试验超过300项,应用人群主要为对PD-1抗体敏感的肿瘤,例如黑色素瘤、dMMR大肠癌、肾透明细胞癌和高肿瘤突变负荷(TMB)的NSCLC等。
目前,I-O联合方案的优势如下,能够提高有效率,延长PFS和OS;不但在初次疗效评价就出现CR,而且伴随治疗时间的延长,CR率不断升高。例如,在KN029研究中,晚期皮肤黑色素瘤患者接受I-O方案治疗12周时CR率为15%, 随访3年时CR率升至27%。免疫治疗诱导的CR具有特别的临床意义,它预示患者能够长期生存,甚至可能被“治愈”。然而,在I-O联合方案中,伊匹木单抗的最佳剂量尚不明确,高剂量在提高CR率的同时也带来了高毒性。在CM067 研究中,3 mg/kg的用量导致38%患者因不良反应中断治疗。
由于I-O联合方案可能诱导肿瘤CR,而CR意味着患者可能治愈,因此,对PD-1抗体敏感肿瘤应该设计分层治疗策略,将患者分为“可能根治”和“适宜姑息”治疗两类。对于“可能根治”的PD-1抗体敏感肿瘤,应该采用高强度的I-O 联合方案,最大程度地争取CR,达到“根治”的目的。该类患者具有以下特征,病灶小并分布于肺、淋巴结、皮肤和皮下组织,或肝和脑转移灶可能通过局部治疗手段完全治愈;肿瘤细胞高表达PD-L1分子或TMB>20 mut/Mb;患者体力状态良好,治疗态度积极。
伊匹木单抗在将来还可以与放疗联合应用,帮助后者触发免疫应答。放疗会导致肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡,放疗联合免疫治疗将肿瘤转变成为原位肿瘤疫苗,使被照射的肿瘤和照射野之外的其他肿瘤灶均能获得免疫排斥,实现“远隔效应”。一项研究入选了39例对伊匹木单抗单药或伊匹木单抗联合化疗无效的NSCLC患者,对该组患者加用放疗后,患者有效率升至18%,其中2人达CR,5人达部分缓解(PR)。
综上所述,目前CTLA-4 抗体伊匹木单抗主要在联合应用方面起作用。虽然I-O 联合方案存在较大毒副作用,但能够让部分患者有机会达到CR甚至治愈。从诱导CR的效率方面来看,目前还没有其他联合方案能超越I-O联合方案。因此,对于PD-1抗体优势人群而言,如果有机会进行“根治”治疗,应该积极推荐I-O联合方案。需要注意的是,在治疗过程中,临床医生须警惕毒副作用,保障治疗的安全性。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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