CTLA-4抑制剂作为免疫治疗另一江山，在临床上的使用多与PD1单抗进行搭配，形成双免疫双管齐下的强势组合，全面调动人体免疫细胞去击杀肿瘤。随着多项PD1+CTLA4的多项新临床试验开展，双免疫组合将成为今后肿瘤治疗一大重要方向。其实，目前双免疫已经公布了不少的研究结果。

　　在PD1研发之前，最早针对免疫检查点的免疫药物是CTLA4单抗。先从作用机制讲起。CTLA4单抗的机理与PD1类似，它作用于T细胞活化阶段中DC细胞参与的T细胞功能活化过程。处于人体的负性调控系统，身体也存在一些免疫相关细胞来克制T细胞的过分活化，CTLA4-B7分子对就是其中的一个作用闸门。相应的，我们采用人工合成的CTLA4单抗打断CTLA4-B7有效连接，T细胞就能自由放飞了。当时经典药物就是伊匹木单抗（简称"Y"药），也获得了在黑色素瘤的临床应用。虽然CTLA4单药在杀伤肿瘤的能力依然有限，但是，为将不成，辅佐PD1还是可以的。当CTLA4与PD1相结合，从理论上，一个把T细胞活化，一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤，起到“松刹车、踩油门”作用，相辅相成，疗效也能成倍放大。下面就展示一下临床数据。

　　首先要说的就是肺癌一线治疗中免疫取得最大突破的CheckMate227研究第1部分取得阳性结果。该III期随机对照临床研究，对于PD-L1阳性（≥1%）的人群进行了PD1单抗O药（纳武利尤单抗，nivolumab）+低剂量伊匹木单抗及O药单药对比标准化疗的三组用药方案设计，设置为Part 1a组。而对于PD-L1阴性（＜1%），则设置了O药+低剂量伊匹木单抗双免疫联合治疗方案、化疗以及O药+化疗三种方案，没有单独的免疫用药，为Part 1b组。

　　1. PDL1≥1%人群中的结果（1a部分）：相比传统化疗，双免疫联合疗效全方位提升

　　结果显示，O药+伊匹木单抗的中位OS（总生存期）明显优于化疗，为17.1 vs 14.9个月（P=0.007，HR=0.79），降低了21%的死亡风险，双免疫在一线治疗成功突破传统化疗的疗效。双免疫的2年总生存率达到40%，优于化疗组的33%。虽然中位PFS差距不大，但是有超过1/5使用双免疫联合治疗的患者在2年时疾病还未出现进展（即还没耐药），而化疗组绝大部分（93%）患者都已疾病进展。双免疫联合、O药单药及化疗的ORR（客观缓解率）为35.9%、27.5%和30.0%，更重要的是，有5.8%的患者使用双免疫后肿瘤完全消失了，达到了完全缓解（CR）！另外，双免疫联合治疗组的肿瘤缓解持续时间（DOR）是化疗的近4倍，中位DOR为23.2 vs 6.2个月（O药单药为15.5个月）。

　　2. PDL1阴性（<1%）人群的结果（1b部分）：患者接受双免疫联合治疗同样获益，一线“去化疗”有望不再受PDL1表达限制

　　PDL1＜1%人群中，O药+伊匹木单抗的中位OS也优于化疗，延长了5个月（17.2 vs 12.2个月，HR=0.62）。双免疫组有40%患者活过了两年，而化疗组只有23%。结果提示，无论PDL1阴性或阳性，双免疫的生存获益都优于化疗，为全方位的NSCLC患者一线治疗带来了“无须化疗”的疗效新突破。双免疫的ORR比化疗提高了14.8%（37.9% vs 23.1%）。另外，双免疫组的中位DOR达到了18个月，领先了PD1+化疗（8.3个月）及化疗组（4.8个月）一倍以上。三组的2年DOR率为40% vs 16% vs 5%。亚组分析显示，无论PDL1表达及TMB高低，双免疫的OS都优于化疗。

　　3.安全性：伊匹木单抗低剂量用法的调整使得副反应低于化疗

　　既往研究中伊匹木单抗的是单药使用剂量为3-10mg/kg,联合O药的使用剂量为1-3mg/kg,周期都是3周一次。CheckMate 227考虑到患者的耐受性，将伊匹木单抗的注射剂量降低到1mg/kg,周期为6周一次，结果也证实了这种低剂量的伊匹木单抗能带来疗效上的提升，安全性可控。与化疗组相比，O药+低剂量伊匹木单抗的所有治疗相关性AE（不良反应）发生率更低，为77% vs 82%。此外，双免疫及化疗组的3-4级治疗相关AE发生率为33% vs 36%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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