2021年欧洲肺癌大会（ELCC）上，专家的研究团队分享的一项研究比较了真实世界中不同一代EGFR-TKI辅助治疗的疗效。研究中，198例（33.7%）接受吉非替尼辅助治疗，106例（17.9%）接受厄洛替尼辅助治疗，284例（48.2%）接受埃克替尼辅助治疗。其中吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼组中II-III期患者的中位无病生存期（DFS）分别为36.1个月（95%CI 23.9-49.4）、42.8个月（95%CI 29.6-97.8）和32.5个月（95%CI 19.9-43.9），DFS没有显著差异（log-rank检验P=0.223）。多因素分析和倾向评分匹配（PSM）后，也显示出相似的结果，II-III期患者中三组DFS均未观察到显著差异（P=0.431）。此外，不同EGFR-TKI的治疗失败原因亦未见显著差异，特别是在脑转移（吉非替尼组为6.1%，厄洛替尼组为7.5%，埃克替尼组为3.9%）和骨转移（吉非替尼组8.6%，厄洛替尼组9.4%，埃克替尼组7.0%）方面。

　　吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼相对应的ADJUVANT研究、EVAN研究和EVIDENCE研究，均是一代EGFR-TKI辅助治疗直接头对头比较辅助化疗的研究，均达到了主要研究终点，有显著的DFS获益。然而，在我们欢呼雀跃EGFR突变阳性II-IIIA期患者辅助治疗“去化疗”时代已经来临的时候，隔壁日本团队传来“坏消息”：ADJUVANT研究的日本版IMPACT研究，主要研究终点DFS未达到。这一阴性结果让我们冷静下来重新思考，EGFR-TKI辅助靶向治疗模式是否为时尚早？一般认为，大分子类抗肿瘤药物，比如化疗，由于无法穿透血脑屏障，无法有效控制脑部病灶。而EGFR-TKI类抗肿瘤药物，由于本身分子量较小，理论上可以部分透过血脑屏障，可对脑部病灶起到一定的作用，既往研究也验证过以上观点。但在辅助治疗阶段，我们很遗憾地发现，EGFR-TKI对脑转移的预防控制作用没有达到预期。在早期厄洛替尼的RADIANT研究中发现：在EGFR突变阳性亚组中，脑部复发比例较高（辅助厄洛替尼 vs 对照组=37.1% vs 12.9%）。

　　首先，在晚期治疗阶段，一代EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，虽然均有显著的无进展生存（PFS）获益，但无一例外，均没有显著的总生存（OS）获益；二代EGFR-TKI亦无显著的OS获益。而三代EGFR-TKI奥希替尼却让人眼前一亮，是目前唯一有显著OS获益的EGFR-TKI（奥希替尼 vs 一代EGFR-TKI,OS 38.6个月 vs 31.8个月，HR=0.80，95%CI 0.61-0.99）。这让人不禁联想，如果用在辅助治疗，疗效几何？其次，奥希替尼在控制脑转移方面的优势[奥希替尼 vs 一代EGFR-TKI,中枢神经系统（CNS）PFS 15.2个月 vs 9.6个月，CNS PFS HR=0.47，95%CI 0.30-0.74]，更让人期待其在辅助治疗中的表现。

　　由于奥希替尼在晚期治疗阶段的亮眼表现，外加奥希替尼独特的“脑转移克星”标签，将这个晚期“一哥”引入到早期辅助治疗，也就顺利成章了，ADAURA研究应运而生。除此之外，大家对奥希替尼还有格外的期许，一代EGFR-TKI仅纳入了II-IIIA期的患者，作为晚期“一哥”的奥希替尼，更是大胆地纳入辅助化疗都没能攻略的IB期患者；似乎有先见之明，ADAURA研究采用了不同的治疗模式，摒弃了形势一片大好的“去化疗”治疗模式，而是在随机前允许患者接受辅助化疗，使用了“强强联合”的治疗模式。

　　最终结果是令人欣喜的，奥希替尼辅助治疗达到了主要研究终点，DFS有显著的获益。在II-IIIA期EGFR突变阳性的患者中，奥希替尼组和对照组的DFS分别为尚未达到和19.6个月（HR=0.17，99%CI 0.11-0.26）；在IB-IIIA期EGFR突变阳性的患者中，奥希替尼组和对照组的DFS分别为尚未达到和27.5个月（HR=0.20，99%CI 0.14-0.30）。同时，奥希替尼对脑转移的预防控制作用更加，奥希替尼组和对照组的CNS DFS分别为尚未达到和48.2个月（HR=0.18，95%CI 0.10-0.33）。

　　由于没有研究将奥希替尼与一代EGFR-TKI进行头对头直接比较，我们可以借DFS HR值来初步感受一下奥希替尼的显著疗效，其目前史上最低的DFS HR值（HR=0.17）已经为我们指明了未来辅助EGFR-TKI的治疗选择。不过，更进一步的结论仍有待头对头研究结果的验证。此外，统计学家还对ADAURA研究奥希替尼的DFS进行了预测，预计奥希替尼的中位DFS可达10年。

　　辅助治疗的格局有点类似晚期治疗的格局，既然奥希替尼这么强，而且还能控制EGFR T790M突变，那先用一代EGFR-TKI进行辅助治疗，等出现EGFR T790M突变时再用上更强的奥希替尼，是否患者会获益更多呢？很遗憾的是，辅助“1+3”应该不可行。在ADJUVANT研究的复发模式分析中，我们可以看到，在使用一代EGFR-TKI吉非替尼辅助的患者中，仅5%的患者会出现T790M突变，相比晚期60%的T790M突变发生率，不可同日而语。三代奥希替尼，更强更安全，对脑转移还有预防作用，还能覆盖IB期患者，可谓一枝独秀。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：肺癌靶向药奥沙替尼(AZD9291)耐药的原因和治疗策略

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