CDK4/6是细胞分裂周期的关键调节因素，能够驱动细胞分裂。CDK4/6在许多癌症中均过度活跃表达，导致细胞分裂周期失控，是癌症的一个标志性特征。哌柏西利的作用是，抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。

　　2013 年FDA核准哌柏西利为治疗晚期乳腺癌的突破性新药。2015年2月，哌柏西利获得FDA加速批准，用于联合来曲唑（AI类药物）治疗HR+/HER2-、既往没有针对转移灶进行内分泌治疗的进展期绝经后乳腺癌。2016年2月，哌柏西利被FDA批准联合氟维司群用于HR+/HER2-、内分泌治疗进展的进展期或者转移性乳腺癌。2018年8月，我国NMPA批准哌柏西利上市，与AI联合使用作为绝经后HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的初始内分泌治疗。可以看出，在美国，哌柏西利治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的两项适应证均已获批，而在中国目前只获批了一项适应证。

　　我们知道，内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌的优选治疗手段，但内分泌耐药也是乳腺癌治疗面临的一大困境。初始内分泌治疗进展后，后续可选方案的疗效大多差强人意。PALOMA-3研究PFS结果的公布无疑给内分泌治疗进展的HR+/HER2-进展期或转移性乳腺癌患者带来了新希望，2016年FDA就基于此批准了哌柏西利联合氟维司群方案。

　　从2013年10月7日至2014年8月26日，PALOMA-3研究共纳入521例绝经前/围绝经期/绝经后既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，包括晚期内分泌治疗过程中或治疗后1个月内复发或进展以及辅助内分泌治疗过程中或辅助内分泌后12个月内复发或进展的患者。所有患者按2：1的比例随机分配至哌柏西利+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组。哌柏西利或安慰剂每天服用125mg,连续三周后停一周，四周为一个给药周期；氟维司群为肌肉注射给药，每次500mg,前3次每14天注射一次，之后每28天注射一次。截至2018年4月13日，中位随访44.8个月。哌柏西利联合组总体PFS获益完美转化为OS获益

　　首先对所有纳入患者进行总体OS分析，结果显示：哌柏西利+氟维司群组的中位OS为34.9个月，安慰剂+氟维司群组的中位OS为28.0个月（HR 0.81；95% CI 0.64-1.03；P=0.09 ），哌柏西利联合组延长了患者6.9个月的OS.这一结果尚未达到统计学差异，不过从曲线走势来看，哌柏西利联合组的生存获益是优于安慰剂联合组的。另外，本次研究中也更新了最新的PFS结果，哌柏西利+氟维司群组的中位PFS相比安慰剂+氟维司群组进一步延长（11.2个月 vs. 4.6个月），PFS获益达到6.6个月。也就是说，哌柏西利联合氟维司群带来的PFS获益完美地转换成了OS获益。过去我们担心仅有PFS获益可能会缩短后续治疗的疗效持续时间，PALOMA-3研究给出的OS数据消除了这一忧虑，即哌柏西利联合氟维司群不会影响后续治疗，基于其PFS向OS获益的完美转化，该方案有望进一步向前推。随后，研究者对预先设定的三个分层因素：既往内分泌治疗是否敏感、绝经状态、以及是否存在内脏转移疾病，进行了亚组分析。既往内分泌治疗敏感者，哌柏西利延长OS达10个月！

　　亚组结果显示：在既往内分泌治疗敏感的人群中，哌柏西利+氟维司群组的中位OS达到39.7个月，相比安慰剂+氟维司群组的中位OS（29.7个月）显著延长了整整10个月（HR 0.72，95% CI 0.55-0.94）！而在既往内分泌治疗未见敏感性（内源性内分泌抵抗）的患者中，哌柏西利+氟维司群与安慰剂+氟维司群之间OS差异不显著（20.2个月 vs. 26.2个月；HR 1.14；95% CI 0.71-1.84；P=0.12）。在绝经后患者中，哌柏西利+氟维司群组的中位OS为34.8个月，安慰剂+氟维司群组的中位OS为27.1个月，哌柏西利联合组生存获益显著（HR 0.73；95% CI 0.57-0.95）。而在绝经前或围绝经期患者中，两个治疗组中位OS均为38.0个月，无统计学差异（HR 1.07；95% CI 0.61-1.86；P=0.25）。另外在是否存在内脏转移疾病的分层分析中，哌柏西利+氟维司群组相比安慰剂+氟维司群组，中位OS有获益趋势，但统计学差异都不显著。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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