艾代拉里斯是一种口服选择性磷脂酰肌醇-3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂，在既往经过治疗的惰性非霍奇金淋巴瘤患者中表现出抗肿瘤活性。奥妥珠单抗是糖基化工程制成的II型人源化抗CD20单克隆抗体，研究显示，在低度淋巴恶性肿瘤患者中（包括初治、unfit慢性淋巴细胞白血病和滤泡性淋巴瘤患者），奥妥珠单抗比利妥昔单抗更有效。研究者进行了一项单臂、多中心2期研究，评估了奥妥珠单抗+艾代拉里斯在复发/难治性（R/R）华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia，WM）患者中的疗效和安全性。

　　研究招募从2017年3月持续到2018年7月。符合第二届华氏巨球蛋白血症国际研讨会诊断标准和治疗标准的患者则满足入组条件，且均为既往1-3线治疗后复发（一线或后续治疗>6个月后进展）或难治（一线或后续治疗≤6个月后进展）的患者。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总体缓解率（ORR）、第8个月和第24个月的缓解率（根据第六届WM国际研讨会标准）、总生存期（OS）、至微小缓解（MR）时间、至治疗失败时间（TTF）和开始新疗法的时间。次要目标是评估安全性和耐受性以及MYD88突变和CXCR4突变对缓解和无进展生存期（PFS）的影响。

　　入组标准：患者的疾病可测量（即血清IgM≥正常上限[ULN]的2倍），且满足以下实验室标准：血小板计数≥75×109/L，绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L（非BM浸润导致）；肌酐清除率≥40mL/min；总胆红素≤ULN的2倍（除非与疾病或特发性非结合性高胆红素血症明确相关）；血清丙氨酸转氨酶水平≤ULN的2.5倍；天冬氨酸转氨酶≤ULN的2.5倍；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分。

　　在诱导治疗期间，与静脉奥妥珠单抗（第一周期的第1天为100mg，第2天为900mg，第8和15天为1000mg；其后2-6周期的第1天给药；28天为一个周期）联合连续给予艾代拉里斯（150mg，每天口服两次）。在维持治疗期间，给予艾代拉里斯单药≤2年。

　　21个中心的49例患者被纳入该研究，中位年龄为68.5岁（范围：50-83岁）。在49例入组患者中，1例在进行任何治疗前死亡（未知原因），48例患者接受了联合诱导治疗。14/28例患者的诱导治疗中断（7例因疾病进展，7例因不良事件[AE]）。27例患者进行了维持治疗。在数据分析时（2020年5月20日），9例患者完成了维持治疗，18例患者停止了治疗（13例因不耐受，5例因疾病进展）。43例患者在诱导后8个月进行反应评估，6例未评估患者被认为治疗失败。中位6.5个月（IQR：3.4-7.1；范围：2.6-22.1个月）后达到的最佳反应，5例患者达到非常好的部分缓解（VGPR），27例患者达到部分反应（PR），3例患者达到MR。ORR和主要缓解率（MRR）分别估计为71.4％（95％C：56.7-83.4）和65.3％（95％CI：50.4-78.3）。5例患者疾病稳定，3例患者疾病进展。

　　中位随访25.9个月（IQR：22.3-30.5）后，中位PFS为25.4个月（95％CI：15.7-29.0），12个月和24个月的PFS率分别为75.5％（95％CI：64.4-88.6）和55％（95％CI：42.7-70.9）。中位TTF为25.6个月（95％CI：19.9-30.4），12个月和24个月开始新疗法的累积发生率分别为22.5％（95％CI：11.9-35.0）和36.8％（95％CI：23.4-50.2）。12个月和24个月的OS率分别为97.8％（95％CI：94.1-100）和89.8％（95％CI：81.7-98.7）。共有28例患者疾病进展。在接受新疗法的24例患者中，有14例接受了无化疗方案（伊布替尼[n=10]，仍有9例患者有缓解；硼替佐米+地塞米松+利妥昔单抗[n=1]；利妥昔单抗[n=1]；艾代拉里斯[n=1]；双特异性抗体[n=1]），其中10例接受了联合免疫化学疗法治疗。CXCR4基因型对缓解和生存率无显著影响，但TP53突变对生存率具有有害影响。尽管没有5级毒性反应，但由于副作用，有26例患者被排除在研究之外。最常见的是中性粒细胞减少症（9.4％）、腹泻（8.6％）和肝毒性（9.3％）。

　　该研究结果表明奥妥珠单抗+艾代拉里斯联合治疗有症状的R/R WM患者具有可观疗效，但是，毒性仍是一个主要的限制。奥妥珠单抗+艾代拉里斯联合疗法仍需在进一步临床试验中进行研究。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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