现在有多种小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 可用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)。然而，TKI 治疗后的进展—包括第三代 TKI 奥希替尼—是不可避免的。在近期的国际肺癌研究协会 2021 年世界肺癌大会 (WCLC) 上报告了几项对抗耐药的研究结果。

　　获得性耐药的常见机制是在EGFR外显子 20 中出现第二个突变，称为 T790M.EGFR T790M 在大约 60% 的非小细胞肺癌病例中在用 TKIs 治疗后发生，并降低了 EGFR-TKI 与 EGFR 三磷酸腺苷结合的亲和力。

　　奥希替尼是第三代 EGFR TKI,针对致敏和耐药 T790M 突变，是EGFR阳性转移性疾病患者的一线 EGFR TKI 选择。此外，奥希替尼适用于EGFR T790M 突变阳性 NSCLC成人患者，其在 EGFR TKI 治疗期间或之后进展。尽管已证明奥希替尼在二线治疗中可以克服 T790M 介导的突变，但与其他 EGFR TKI 一样，奥希替尼的耐药是不可避免的。

　　几项正在进行的研究正在探索奥希替尼疾病进展后的新治疗方案。潜在的奥希替尼组合包括奥希替尼加其他靶向疗法和某些类型的具有不同作用机制的化疗。一项多中心 1b 期临床试验 (NCT04001777) 评估了奥希替尼联合 pelcitoclax (APG-1252)。Pelcitoclax 是一种 BCL-2/BCL-xL 双重抑制剂，已证明其临床前抑制肿瘤生长和与奥希替尼的协同抗肿瘤作用，以及与 navitoclax 相比，血小板破坏可能更少。

　　该研究包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段。Pelcitoclax 每周一次静脉注射 160 毫克或 240 毫克，奥希替尼每天口服 80 毫克。剂量递增阶段旨在评估联合方案在先前接受 EGFR TKI 治疗后出现进展的患者中的安全性和耐受性，并为联合方案找到推荐的 2 期剂量。随后的剂量扩展阶段包括 2 个组，一组为第三代 EGFR TKI 耐药的 NSCLC 患者，另一组为未接受奥希替尼治疗的 NSCLC 患者。

　　在剂量递增阶段，在 11 名可评估患者中观察到 1 个部分缓解 (PR)。在剂量扩展阶段的第一组中，20 名可评估患者中有 3 名患者达到 PR（2 名患有奥希替尼耐药疾病），13 名患者病情稳定（SD），客观缓解率（ORR）为 15%，疾病控制率 (DCR) 为 80%。在剂量扩展阶段的第二组中，在 22 名可评估患者（包括 3 名携带EGFR外显子 20 插入的患者）中观察到 13 个 PR 和 8 个 SD ，ORR 为 59.1%，DCR 为 95.5%。Pelcitoclax 160 mg 每周加奥希替尼 80 mg 每天一次被选为推荐的 2 期剂量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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