2021年11月13日，安进（AMGEN）已宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，建议附条件批准靶向抗癌药索托拉西布（sotorasib），用于治疗先前接受过至少一种系统治疗后疾病进展、携带KRAS G12C突变突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。欧盟委员会（EC）一般会在2个月内做出最终审查决定。如果获得批准，索托拉西布将成为欧盟首个针对KRAS G12C突变的靶向疗法。索托拉西布是特异性靶向KRAS G12C突变体的共价抑制剂，它通过与KRAS G12C突变体结合，将KRAS锁死在失活状态，从而不可逆地抑制KRAS的活性。

　　KRAS G12C突变是一种致癌驱动因子，大约14%的NSCLC患者发生KRAS G12C突变。KRAS G12C常常伴有共突变，其中最常见的是STK11、TP53及KEAP1，其中STK11突变的患者大多为“冷”肿瘤，对免疫检查点抑制剂无响应，是治疗的难点之一。

　　此次的推荐建议是基于II期CodeBreak 100试验（NCT03600833）的结果。在该试验中，总共纳入了126例KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。研究参与者每天口服960mg 索托拉西布，直到疾病进展。他们每6周进行一次X线扫描，直到48周，之后每12周进行一次。根据RECIST v1.1标准和独立中央审查，试验的主要终点为客观缓解率（ORR），关键的次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。入组患者的人群特征包括：中位年龄为63.5岁，30.2%的ECOG评分为0；大多数患者（92.9%）是吸烟者或曾经吸烟者；此外，42.9%的患者接受了1条既往治疗线，34.9%接受了2条既往治疗线，22.2%接受了3条既往治疗线；既往治疗包括基于铂的化疗（89.7%），PD-1/PD-L1抑制（91.3%），或两者兼有（81.0%）。结果显示，该药物的客观缓解率（ORR）为37.1%，其中完全缓解率（CR）为3.2%，部分缓解率（PR）为33.9%。

　　在中位随访时间为15.3个月时，中位总生存期（OS）为12.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。中位缓解时间（TTR）为1.35个月，中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月。疾病控制率（DCR）为80.6%。索托拉西布的疗效在基因分子定义的患者亚群的探索性分析中进行了检验。未发现肿瘤突变负荷（TMB）是对该药物反应的预测因素。索托拉西布在高TMB（定义为≥10个突变/Mb）患者中达到的ORR为40.0%;在低TMB（定义为< 10个突变/Mb）患者中，ORR为42.0%。在同时发生TP53（野生型：40%；突变型：39%）、STK11（野生型：39%；突变型：40%）和KEAP1（野生型：44%；突变体：20%）突变的患者中观察到反应。此外，在22例STK11突变、KEAP1野生型疾病患者中，索托拉西布诱发的ORR为50%，中位PFS为11.0个月，中位OS为15.3个月；在STK11突变、KEAP1突变的患者中，ORR为23%，中位PFS为2.6个月，中位OS为4.8个月；STK11野生型、KEAP1突变的患者的ORR为14%，中位PFS为5.5个月，中位OS为7.5个月；STK11野生型、KEAP1野生型的患者的ORR为42%，中位PFS为6.8个月，中位OS无法评估（NE）。

　　索托拉西布最常见的治疗相关不良反应包括腹泻（32%）、恶心（19%）、丙氨酸转氨酶水平升高（ALT；15%）和天冬氨酸转氨酶水平升高（AST；15%）。最常见的3级或更高级别的不良反应包括ALT升高（6%）、AST升高（6%）和腹泻（4%）。7%的患者因为不良反应而停止治疗。

　　KRAS g12c突变的NSCLC患者预后不良，通常对现有的治疗无效。作为一种新的治疗选择，索托拉西布在欧盟的引入将是一个受欢迎的发展，可能成为成千上万患有这种常见突变的NSCLC患者的新护理标准。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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