腹泻如不及时处理，可引发各种并发症，并增加临床治疗和管理成本。因此在奈拉替尼相关安全性管理中，腹泻的预防性干预环节十分重要。

　　一线治疗

　　洛哌丁胺是单纯性轻度至中度腹泻药物管理的主要手段，在TKI药物治疗中，可作为腹泻的预防性或解救性使用。近年来，奈拉替尼的安全性研究也对洛哌丁胺预防方案的疗效进行评估。NSABP FB-8是一项多中心、开放标签、剂量递增的Ⅰ期临床研究，旨在评价转移性HER2阳性患者中每周紫杉醇与奈拉替尼、曲妥珠单抗联合使用的疗效和安全性。该研究首次提出洛哌丁胺强化预防方案，在奈拉替尼200 mg剂量组的患者中，自第1个治疗周期开始进行预防性治疗，研究结果显示，尽管研究例数较少（21例），但引入洛哌丁胺预防后可将患者3级腹泻的发生率从引入前的38%降至0%。

　　ExteNET研究结果提示，在奈拉替尼治疗首个周期内预防性给予洛哌丁胺，对腹泻具有一定的预防作用。目前正在积极探索这种预防方案的CONTROL研究，是一项国际性、开放标签的Ⅱ期研究，旨在评估1~2个治疗周期的洛哌丁胺或联合布地奈德/考来替泊在奈拉替尼治疗早期HER2阳性乳腺癌患者相关腹泻中的预防作用。2019年圣安东尼奥乳腺研讨会（SABCS）上发表更新的研究纳入501例在1年内完成曲妥珠单抗辅助治疗的Ⅰ～ⅢC期HER2阳性乳腺癌患者。其研究结果显示，3级以上腹泻的发生率（主要研究终点）在洛哌丁胺预防组为31%，在洛哌丁胺+布地奈德治疗组为28%，在洛哌丁胺+考来替泊组为21%，在洛哌丁胺按需+考来替泊组为34%，在奈拉替尼剂量递增+洛哌丁胺按需组为15%；而ExteNET研究中（未进行洛哌丁胺预防方案治疗）3级以上腹泻的发生率为40%。与ExteNET研究的16.8%比较，CONTROL研究中，除洛哌丁胺预防队列外，由于腹泻导致的奈拉替尼停药的患者比例在其他队列中都更减低。其中洛哌丁胺+考来替泊组停药率仅为3.7%，奈拉替尼剂量递增+洛哌丁胺按需组停药率也仅3.3%，且多数患者停药发生在治疗的第1个月。CONTROL研究表明，洛哌丁胺预防方案可减少奈拉替尼相关性腹泻的发生率、严重程度和持续时间，且在预防方案中添加布地奈德或考来替泊可进一步减少腹泻发生，并减少奈拉替尼治疗过程中的减量和停药等。洛哌丁胺的预防性干预，通过早期控制腹泻事件，有助于改善奈拉替尼治疗的长期依从性，并确保奈拉替尼的临床获益。待所有患者完成奈拉替尼治疗12个月，该研究将公布包括疾病生物标志物以及粪便微生物组学研究的完整结果。

　　基于相关研究结果，目前推荐的洛哌丁胺的使用剂量为：作为预防可增加到最大16mg/d；新发腹泻治疗时，推荐首次4mg,随后每4 h或每次排便后服用2mg（最多16mg/d），直至12h无腹泻。洛哌丁胺预防研究的安全性数据显示，预防可使3级腹泻的发生率降低为0%~17%，而相对应的未接受预防的试验中，腹泻发生率仍有30%~53%。此外也有研究表明，同时服用洛哌丁胺和奈拉替尼安全，耐受性良好，洛哌丁胺对奈拉替尼药代动力学参数的影响较小，因此，不影响奈拉替尼治疗效果。总体来说，洛哌丁胺预防治疗相对安全和有效，是目前奈拉替尼相关腹泻管理的一线治疗选择。

　　二线治疗

　　如果洛哌丁胺治疗后腹泻持续，可考虑增加其他药物作为二线治疗。（1）预防治疗后仍出现持续的1级腹泻，可增加复方地芬诺酯（盐酸地芬诺酯+硫酸阿托品）2.5mg/6~8h.（2）如出现持续2级腹泻，可考虑增加奥曲肽皮下或肌内注射。（3）3/4级持续腹泻措施：强化洛哌丁胺治疗后，滴定洛哌丁胺以控制腹泻；如果脱水严重，可使用奥曲肽皮下注射100~150μg（2次/d）或静脉注射25~50μg/h；适当静脉补液；考虑使用预防性抗生素（尤其是腹泻持续>24 h、发烧和≥3级中性粒细胞减少）；粪便培养以排查感染原因。

　　非药物干预

　　有效的腹泻管理还包括持续的腹泻评估、适宜的剂量调整和饮食管理等措施。如这些预防性治疗效果不佳，可考虑中断奈拉替尼治疗和调整剂量。尽管在奈拉替尼相关腹泻管理细节上尚未达成专家共识，但肿瘤化疗引起的腹泻处理可提供一定的参考依据。在同类TKI（如阿法替尼）临床应用经验中，如发生1～2级腹泻时，患者即应开始洛哌丁胺治疗；如2级腹泻持续>48 h,则建议中断TKI治疗，待腹泻症状缓解至≤1级后，可以低剂量起始恢复TKI治疗；如发生3或4级腹泻应中断TKI,且14 d内未缓解至≤1级，应永久终止TKI.奈拉替尼在美国FDA说明书中建议：2级腹泻≥5d、3级腹泻>2d和任何合并发热等复杂症状的腹泻，应中断奈拉替尼治疗；如果腹泻在≤7d缓解至0~1级，则以相同剂量恢复其治疗；如>7d缓解至0~1级，则减量恢复治疗；4级腹泻、腹泻再发至≥2级，则应永久终止奈拉替尼治疗。

　　在营养措施方面，应禁止摄入乳糖食品，补液（建议每天6~8杯水），少食多餐，建议BRAT饮食，即香蕉、大米、苹果酱和面包等低脂饮食。这些措施在化疗引起的腹泻管理中也十分重要，例如应指导患者正确用药方法或提供止泻药片剂供患者留在家中并随身携带等。

　　基于腹泻是奈拉替尼最常见的不良反应，美国临床肿瘤学会(ASCO)指南推荐的治疗方案指出，使用奈拉替尼，必须提前给予预防腹泻的措施。奈拉替尼FDA及欧盟的说明书也明确提出，在治疗初始即应进行（洛哌丁胺）止泻预防治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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