既往研究发现，携带RET突变的甲状腺癌患者，接受两款药物治疗的ORR为12%~65%，塞尔帕替尼是一款针对RET的高选择性酪氨酸激酶抑制剂，前期研究发现，该药物对耐药突变——V804突变同样具有疗效。LIBRETTO-001研究是一项1-2期多中心临床研究，旨在探索携带 RET突变的晚期实体瘤患者，接受塞尔帕替尼治疗的疗效及安全性。

　　这是一项1-2期临床研究，共在12个国家65个研究中心进行研究，纳入年龄≥12周岁，组织病理学或细胞病理学确认的实体瘤患者，患者经过FISH、RT-PCR或二代测序证实携带有RET基因异常，RET基因检测不需要通过中心实验室确认，PS评分0-2分。既往接受过任何治疗，包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者可以入组。在甲状腺癌队列中，患者应当为携带RET突变的髓样癌或RET融合阳性的任何类型甲状腺癌。在1期剂量爬坡试验中，患者接受20mg,每日一次至240mg,每日两次的塞尔帕替尼治疗，2期临床研究中，患者接受推荐剂量的塞尔帕替尼治疗(即160mg,每日两次)，每28天为一个周期。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。

　　本研究主要终点为ORR,次要研究终点为PFS,反应持续时间以及安全性。评估为客观反应的患者应在4周后进行疗效确认。第1年每8周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。

　　从2017年5月至2019年6月，共计162例患者纳入分析，根据患者 RET基因突变状态及既往是否接受治疗分为三个队列：队列一共纳入55例患者，为RET基因突变的甲状腺髓样癌患者，既往接受过凡德他尼或卡博替尼或两者治疗；队列二共纳入88例患者，为RET基因突变的甲状腺髓样癌，但既往未接受过卡博替尼或凡德他尼治疗；队列三共纳入19例患者，为携带RET融合的任何类型的甲状腺癌患者。队列一中，患者中位治疗线数为2线，33%的患者接受过凡德他尼治疗，24%的患者接受过卡博替尼治疗，44%的患者接受过两款药物治疗。队列二中，8%的患者既往接受过其他多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗，10%的患者接受过其他系统抗肿瘤治疗；队列三中，甲状腺乳头状癌以及低分化癌的比例分别为68%和16%。总体来说，79%的携带RET融合的甲状腺癌患者，既往接受过多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗，剩余患者均接受过至少一种系统治疗。M918T以及CCDC-6是最常见的点突变以及融合伴侣类型。

　　队列一中，独立评审委员会评估的ORR为69%，其中，9%的患者评估为CR,进一步分析显示，不管患者既往是否接受过TKI治疗，均可从塞尔帕替尼治疗中获益。接受过凡德他尼治疗的患者，ORR为67%；接受卡博替尼治疗的患者，ORR为69%；接受过两款药物治疗的患者，ORR为71%。3例携带RET V804耐药突变的患者均产生客观反应。1年时，86%的患者仍然有客观反应；82%的患者未出现疾病进展。

　　88例队列二(即携带RET突变的甲状腺髓样癌且既往未接受卡博替尼和凡德他尼治疗)的患者，独立评审委员会评估ORR为73%，其中11%的患者评估为CR,不同突变类型的患者均可以从治疗中获益；经过中位7.8个月的随访，64例出现客观反应的患者中，60例患者反应仍持续，1年时91%的患者仍然有持续响应，92%的患者仍未出现疾病进展。队列三(即纳入19例RET融合的任何类型甲状腺癌且既往未经治疗)的患者，独立评审委员会评估的ORR为79%。1年时，71%的患者仍有客观响应，64%的患者疾病未出现进展。

　　安全性：最常见的3度及以上不良反应发生率为高血压(21%)，谷丙转氨酶升高(11%)，谷草转氨酶升高(9%)，低钠血症(8%)，腹泻(6%)。30%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量调减，2%的患者因不良反应导致治疗中止。不管患者是否接受过卡博替尼或凡德他尼治疗，塞尔帕替尼可以给携带RET突变的甲状腺癌患者带来持续获益，安全性可耐受。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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