BRAF和MEK是MAPK信号通路中的关键蛋白激酶（RAS-RAF-MEK-ERK）。研究表明，该通路调节几种关键的细胞活动，包括增殖、分化、存活和血管生成。已有研究证明，在该通路中不适当地激活蛋白质在许多癌症中发生，包括黑色素瘤和结直肠癌。康奈非尼和比美替尼分别是BRAF和MEK的后期小分子抑制剂，两者均靶向该通路中的关键酶。目前，这两种药物正在晚期癌症患者中进行研究，包括3期BEACON CRC试验和3期COLUMBUS试验。

　　此次公布的COLUMBUS试验是一项国际、随机、开放标签的3期临床研究，评估了康奈非尼加比美替尼组合疗法与康奈非尼或威罗非尼单药治疗在921例具有BRAFV600突变的局部晚期、不可切除或转移性黑色素瘤患者中的疗效和安全性。这些患者被随机分成两部分：

　　第一部分的577名患者按1:1:1的比例随机接受COMBO450, 康奈非尼 300 mg（ENCO300）或威罗非尼 960 mg治疗。组合疗法中康奈非尼的剂量比单药治疗中的最大耐受剂量高50%。这是因为在与比美替尼联合使用时，更高剂量的康奈非尼也可以被耐受。研究的主要终点是COMBO450组与威罗非尼组的中位无进展生存期（mPFS）的比较。次要终点包括ENCO300组与COMBO450组的mPFS比较，以及COMBO450组与威罗非尼组的OS比较。COMBO450组患者的mPFS是威罗非尼组的一倍以上，前者为14.9个月，后者为7.3个月[HR 0.54, (95%CI 0.41-0.71, P<0.001)]。在次要终点比较中，ENCO300组的mPFS为9.6个月[HR 0.75, (95%CI 0.56-1.00, p=0.051)]。

　　二部分的344名患者按3:1的比例随机接受康奈非尼 300 mg加比美替尼 45 mg（COMBO300）或ENCO300治疗。这一部分旨在提供额外数据，以帮助评估比美替尼在组合疗法中的贡献。

　　由于第一部分中COMBO450组和ENCO300组之间mPFS的次要终点比较没有达到统计学显著性，因此OS的计划分析是描述性的。结果证明，与威罗非尼相比，COMBO450降低了患者的死亡风险[HR 0.61, (95%CI 0.47-0.79, p<0.001)]，其中位OS为33.6个月，而威罗非尼组的中位OS为16.9个月。初步分析ENCO300组的中位OS为23.5个月。

　　“许多BRAF突变型黑色素瘤患者在治疗疾病方面仍然面临重大挑战，而且仍然需要耐受性良好的治疗，以延缓疾病进展，提高总生存期，”博士说：“这项数据表明，康奈非尼与比美替尼联用有可能成为治疗BRAF突变型黑色素瘤患者的一种有意义的新疗法。”

　　“我们很高兴能够报告COLUMBUS试验的总生存期结果，”博士说：“这一令人鼓舞的总生存发现进一步验证了先前报告的中位无进展生存期和总体缓解率结果。与吸引人的耐受性状况结合，这些数据表明，康奈非尼与比美替尼联用可能为这些患者带来一种有希望的新型治疗方案。”如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：康奈非尼/康奈菲尼(ENCORAFENIB)用来治疗结直肠癌效果如何？

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