KRAS基因是人类肿瘤中最常见的致癌基因，大约有30%的癌症患者都存在KRAS突变，其中包括90%的胰腺癌，50%的结肠癌和25%的肺癌。在非小细胞肺癌中，KRAS基因突变占25%，G12C突变约占13%。多存在于肺腺癌中，肺鳞癌中比较罕见。然而四十年来，几乎所有靶向药在它面前都纷纷折戟。

　　这项发表在《N Engl J Med》的Ⅰ 期临床研究探索了索托拉西布对于KRASp.G12C突变晚期NSCLC、CRC及其它实体瘤的安全性、药代动力学及疗效。研究结果表明索托拉西布安全性良好， 而且对于NSCLC和CRC的疗效优于历史数据。

　　但是， 这项研究显示出来的一些数据还是值得我们注意的。首先， 众所周知， 亚洲人群中NSCLC发生EGFR突变的频率高于欧美人群， 因此KRAS突变的亚洲人群可能会更多合并EGFR突变。目前已经知道EGFR突变合并KRAS突变会由于下游Raf-MEK-ERK信号通路激活而导致EGFR-酪氨酸激酶抑制剂较早耐药， 但是KRAS突变合并EGFR突变是否影响索托拉西布的疗效并不清楚。

　　由于该项研究中入组的人群绝大部分是欧美人群， 亚洲人群只占整体人群的12.4%, 因此， 将该研究的结果应用于亚洲人群时需谨慎看待。其次， 索托拉西布在不同瘤种间的疗效相差较大， 客观有效率在NSCLC为32.2%, 结直肠癌为7.1%, 其它肿瘤为14.3%。目前尚不清楚这种疗效的差异是由于KRAS p.G12C突变在不同瘤种间对肿瘤生长的驱动性不同， 亦或是由于索托拉西布的疗效数据变异较大所致， 因此还需要更多临床研究纳入更多人群和瘤种来证实索托拉西布的疗效， 尤其对于NSCLC之外的KRAS p.G12C突变实体瘤患者在临床研究以外尝试应用索托拉西布进行治疗时更应当了解这一点。

　　KRAS生理功能的发挥存在激活和失活两种状态的循环， 而KRAS抑制剂只是作用于失活状态， 阻止KRAS ON-OFF的循环发生， 文章通过单细胞水平研究发现， 当KRAS抑制剂作用肿瘤细胞后， 因为KRAS功能被抑制而进入“ 静息” 状态， 但会有部分肿瘤细胞可以重新恢复增殖活性， 这是因为肿瘤细胞可以新合成KRAS G12C蛋白， 新合成的蛋白保留了它的激活状态， 因而KRAS抑制剂并不能发挥功能， 从而挽救了肿瘤细胞内的EGFR-KRAS G12C-MAPK通路。也就是说由于KRAS抑制剂本身功能上的局限性， 肿瘤细胞通过不断合成新的KRAS G12C蛋白来抵抗药物的作用， 所以导致患者响应深度不够。基于这些研究结果， 未来提高索托拉西布疗效的关键可能还是联合治疗， 包括但不限于联合化疗、EGFR-TKI、PD-1/PD-L1抑制剂等等治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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