克唑替尼是继EGFR-TKI类药物用于治疗EGFR突变的NSCLC靶向药物后又一重要的小分子靶向抑制剂，它对带有ALK融合基因阳性的NSCLC患者有非常好的临床效果。

　　但是，由于多种原因导致的耐药问题限制了克唑替尼的应用。目前，出现的色瑞替尼等二代ALK抑制剂等药物，虽然可以克服部分一代ALK TKIs的耐药问题。但解决耐药问题的最佳方法还有待科学家们对肿瘤异质性进行更深一步的研究。

　　ALK基因突变的非小细胞肺癌患者发生继发性耐药问题，约37%属于ALK继发性耐药突变。这其中又分为ALK激酶区突变(28%)和ALK基因拷贝数扩增 (9%)。ALK激酶区突变是最早明确的耐药机制，其突变种类包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N.其中数量上微占优势的是L1196M.目前发现如患者发生耐药后，其ALK基因发生第二次突变的类型可会包括一种或多种突变形式。 在克唑替尼耐药的患者中发现了在ALK激酶区有二次突变的情况发生，而且在相关体外实验中也证实了这些突变是导致肿瘤细胞出现耐药的原因。

　　当然也有好消息，在出现耐药情况下，如果是ALK融合基因激酶区突变或拷贝数扩增时，ALK信号通路有可能会被保留，并在之后的治疗中发挥一定的作用。这时使用第二代ALK抑制剂也许能够克服这些机制引起的继发性耐药问题。因此，这类突变也被称为ALK占优势的耐药。

　　另外也有一些例子，一名间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的转移性肺癌患者，因为ALK激酶域突变1156 (C1156Y)对克唑替尼产生了耐药。但对一种第三代ALK抑制剂有反应。当她的肿瘤复发时，通过测序发现除C1156Y突变外还有另一个ALK域也发生了突变——L1198F突变。这个突变导致了对患者对第三代ALK抑制剂耐药。但反而增强了与克唑替尼的结合，使对克唑替尼复敏。这位患者再次接受了克唑替尼的治疗，她的肿瘤相关症状及肝衰竭问题也随之解决。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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