KRAS基因突变，被称为世界上最难对付的基因突变，最近迎来了巨大突破性进展。2021年5月29日，美国FDA宣布加速批准安进(Amgen,AMGN.US)公司开发的索托拉西布(sotorasib,AMG510)上市，用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Sotorasib的上市就是只针对携带KRAS-G12C突变的肿瘤细胞，这是全球范围内首款靶向KRAS蛋白的抗肿瘤药物，具有划时代的意义，打破KRAS靶点的“不可成药”的“魔咒”，使“不可成药”靶点成为历史。

　　为何KRAS突变如此难对付呢？

　　医生最不愿意看到KRAS基因突变，一方面是具有KRAS基因突变的肺癌患者往往化疗药物效果不好，使用培美曲塞、紫杉醇等一线药物联合铂类化疗效果要比没有KRAS突变的病人要差。另一方面是只要有KRAS基因突变，常见的针对EGFR、ALK、ROS1等基因的靶向药物都无法使用。尤其可怕的是，KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高：近90%的胰腺癌、30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者患者都有KRAS突变，这就意味着，这些患者几乎没有靶向药可用，生存期比较短。

　　而今终于迎来了专门针对KRAS基因的靶向药物问世， 索托拉西布(sotorasib,AMG510)已在美国上市。索托拉西布（AMG 510）是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白。索托拉西布与在KRAS G12C突变生成的半胱氨酸共价结合后更倾向于GDP的结合，导致GTP与KRAS的亲和力降低，同时阻碍鸟苷酸交换因子催化GTP替换GDP,通过将KRAS G12C突变体特异性的不可逆的锁定在非激活的GDP结合状态，从而抑制其细胞增殖活性。

　　临床前研究表明AMG 510可特异性抑制KRAS G12C细胞系的生长，从而使KRAS G12C突变引起的肿瘤消退。临床试验研究显示，索托拉西布对KRAS G12C突变的实体瘤患者的耐受性良好，并且在后续治疗期间未发现累积毒性。在联合用药临床前试验中，索托拉西布与MAPK抑制剂或与抗PD-1抗体联合给药均可显著增强抗肿瘤活性，即使在KRAS G12C表达异质的情况下，索托拉西布也可能是有效的抗肿瘤药。有研究显示，接受剂量为960 mg的索托拉西布治疗的患者的总缓解率为36%（95% CI:28-45），疾病控制率达到81%（95% CI:73-87），中位缓解持续时间为10个月。

　　随着对KRAS的深入研究，将会有越来越多的关于KRAS药物诞生，索托拉西布（sotorasib）的上市只是一个开始，希望有越来越多的RAS或是KRAS靶向药与我们见面，攻克更多抗癌难关，给患者带来更多选择与希望效果。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB)联合阿法替尼或曲美替尼治疗突变实体瘤的效果如何？

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