KRAS是人类癌症中特别普遍的突变肿瘤基因，但是FDA一直没有批准可以靶向KRAS的药物。KRAS突变往往与耐药及预后较差有关。其中KRAS p.G12C突变在13%的非小细胞肺癌、3%-5%的结直肠癌及其他1%-3%的实体瘤中发生。这类患者的总生存期通常不足2年，这一数字也推动了研究人员为寻找有效的KRAS靶向药，奋斗了40年之久。

　　索托拉西布专门抑制KRAS G12C突变，将其限制为无活性的状态，且具有不可逆性。在临床前的试验中，索托拉西布使得肿瘤完全消退，且疗效持久。这为开展1期试验评估其治疗KRAS G12C突变晚期实体瘤的安全性有效性提供基础。研究人员招募了组织学确诊为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性癌成人患者。脑转未治疗或近期接受过系统治疗或放疗的患者无法入组。患者每日口服索托拉西布，直到疾病进展或出现不可接受的毒副作用。试验评估了不同剂量的索托拉西布，从每天180mg到每天960mg,最终后者被确定为第二阶段的推荐治疗剂量。

　　研究分析了129名患者，不过Hong在ESMO会议上讨论的是59名晚期或转移性非小细胞肺癌患者的情况。在试验中没有出现限制剂量的毒性，39名患者出现治疗相关不良事件，其中12名患者出现了3/4级不良反应，1位患者因副作用停药。研究人员对非小细胞肺癌组进行了中位11.7个月的随访，19名患者部分缓解，33名患者疾病稳定，持续至少6周。缓解持续的时间中值为10.9个月，不同剂量组都观察到了疾病缓解。在34名每天服用960mg的索托拉西布的患者中，12名患者部分缓解，19名患者疾病稳定，疾病控制率达91.2%。Hong报道称59名患者中有42名患者肿瘤一定程度的缩小，这一组患者的中位疾病无进展生存期为6.3个月。

　　在结直肠癌中的疗效

　　研究结果也同步发表在新英格兰医学期刊上，包括一组结直肠癌患者的数据。该研究还纳入了42名结直肠癌患者，这些患者接受了中位12.8个月的随访。3名患者部分缓解，缓解持续时间4.9-9.9个月。另外28名患者疾病稳定，疾病控制率为73.8%。这一组患者的中位疾病无进展生存期为4个月。

　　在其他癌症中的效果

　　还有28名患者为其他类型的肿瘤，其中4名患者部分缓解，分别是胰腺癌患者、子宫内膜癌患者、阑尾癌患者和黑色素瘤患者，17名患者疾病稳定，缓解持续时间为4.4-6.9个月。“这项研究的发现十分鼓舞士气，在打破不可成药困局中迈出了重要一步。”耶鲁癌症中心Patricia M. LoRusso博士和密歇根大学的 Judith S. Sebolt-Leopold评论道，“这项研究表明，通过科学合作，以前被认为不可成药的突变也得到了临床抑制，我们希望未来不仅能抑制KRAS的其他突变，也能找到其他不可成药突变的靶向药。”如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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