阿培利司（商品名PIQRAY,编号BLY719）于2019年5月24日获FDA批准上市，2020年7月获得欧盟批准上市，与内分泌疗法fulvestrant联用，治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子2（HER2）阴性、携带PIK3CA突变的绝经后女性以及男性的晚期或转移性乳腺癌。

　　在全球范围内，每年有33.4万人被诊断为晚期乳腺癌（aBC）。约40%的HR+/HER2-亚型患者存在PIK3CA突变，该突变会刺激肿瘤生长，并且与治疗应答不佳、预后很差相关。作为一款口服小分子α特异性磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，在携带PIK3CA基因突变（常见的突变有E542K、E545K和H1047R）的乳腺癌细胞系中，alpelisib显示出抑制PI3K通路中下游靶标磷酸化的能力，并具有抑制细胞增殖作用。

　　阿培利司是第一个也是唯一一个被专门批准用于治疗肿瘤中携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的治疗方法。截至目前，该药已在48个国家获得批准。该药的上市，将改变肿瘤携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗格局，为临床医生提供一种明确的治疗方法。磷脂酰肌醇3-激酶( phosphoinositide 3-kinase,PI3Ks) 通路是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，几乎介导50%的恶性肿瘤的发生。PI3K是一种胞内脂质磷酸激酶，催化肌醇第3位的磷酸化。PI3K是由一个催化亚基p110和一个调节亚基p85构成的异二聚体，具有SH2结构域。在膜脂代谢过程中，PI3K能够介导多种下游信号通路，如活化Akt/PKB、mTOR激酶等下游通路。

　　根据PI3K的结构特点和底物分子可将其分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3 类。Ⅰ型分为IA型和IB型， IA型由受体酪氨酸激活，根据催化亚基p110的不同又可分为PI3Kα、PI3Kβ 和PI3Kδ 3个亚型。IA型PI3K与肿瘤的发生发展密切相关，其中编译PI3Kα的基因PIK3CA是肿瘤中最常见的突变，PIK3CA突变后在异常激活PI3Kα的同时，还能抑制抑癌基因PTEN的表达，因此PI3Kα成为抗癌药物研发中极为重要的靶点。

　　目前，已有许多PI3K抑制剂批准上市或进入临床研究，如buparlisib、pictilisb (GDC-0941)、copanlisib等泛PI3K抑制剂，泛PI3K抑制剂可以作用于所有I型的PI3K亚型，因此副作用与毒性较大。阿培利司属于选择性PI3K抑制剂，能够特异性靶向PI3Kα。虽然该药被归类为PI3Kα特异性药物，但通常会观察到严重的浓度依赖性副作用和耐药性。主要原因是该药物机理仍是ATP竞争性的，而PI3K各亚型之间的ATP结合位点几乎相同，当给药浓度增加，不可避免地对其它亚型产生抑制作用。

　　SOLAR-1是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，在接受芳香酶抑制剂（联用或不联用一种CDK4/6抑制剂）治疗期间或治疗后病情进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者和男性患者中开展，用于评估阿培利司与氟维司群联合治疗的疗效和安全性。之前公布的数据显示， 阿培利司+氟维司群治疗的中位PFS为11.0个月，高于氟维司群的5.7个月。另外，疾病进展或死亡风险显著降低35%，而总缓解率（ORR）提高一倍多（36% vs 16%）。

　　此次ESMO会上公布的数据显示，与氟维司群治疗组相比，阿培利司+氟维司群治疗组总生存期（OS）有8个月的临床相关改善（中位OS:39.3个月 vs 31.4个月；单侧p≤0.0161；HR=0.86；95%CI:0.64-1.15；p=0.15）。这种差异没有达到统计学显著性阈值。此外，数据显示，与氟维司群治疗组相比，阿培利司 +氟维司群治疗组患者需要化疗的时间推迟了9个月（23.3个月 vs 14.8个月），对维持患者生活质量（QOL）有明显贡献。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！ 点击拓展阅读：PI3K抑制剂阿培利司/阿博利布(PIQRAY)治疗乳腺癌的效果怎么样？

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