2020年年末，武田制药（Takeda）旗下靶向BCR-ABL1的激酶抑制剂普纳替尼Ponatinib的补充新药申请获FDA受理，用于治疗对至少2种激酶抑制剂有耐药性或不耐受的慢性期（CP）慢性粒细胞白血病（CML）成人患者。此前，普纳替尼已获批两个适应症：1）慢性髓系白血病（慢性期、加速期或者急变期）或不适用其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病成人患者；2）ABL T315I阳性的慢性髓系白血病（慢性期、加速期或者急变期）或T315I阳性的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病成人患者。

　　OPTIC（Optimizing Ponatinib Treatment in CP-CML, NCT02467270; ongoing）是一项Ⅱ期试验，评估了普纳替尼在对≥2种TKI耐药或有T315I突变的CP-CML患者中的安全性和有效性。对≥2种TKI耐药或具有BCR-ABL1T315I突变的CML-CP患者被随机分配至普纳替尼起始剂量为45mg/天（A组，45 mg→15 mg）、30mg/天（B组，30 mg→15 mg）和15mg/天（C组）三组中接受治疗。在队列A和B中达到≤1%BCR-ABL1IS后，剂量减至15mg.患者可能会因治疗无反应而重新加量至起始剂量。

　　主要终点是BCR-ABL1IS≤1%持续12个月；次要终点包括细胞遗传学和分子学反应以及安全性结果。在该分析中，通过对受试者的基线T315I突变状态和基线疾病负担进行分析得出结果。BCR-ABL1突变在中心实验室（MolecularMD, Portland, OR, USA）通过Sanger测序进行评估。283例患者被随机分组（A/B/C:n=94/94/94）。基线时，84.1%的患者有较高的疾病负担（BCR-ABL1IS≥10%），23.8%有T3151突变，17.0%有除T3151外的突变，57.8%无突变。

　　OPTIC事后分析显示，三种给药剂量都可以减轻耐药患者的疾病负担。其中无论基线BCR-ABL1IS水平如何，45 mg→15 mg剂量组在36个月时BCR-ABL1IS显示出最高的≤1%BCR-ABL1IS反应率。无论基因突变的状态或类型，该组患者≤1%BCR-ABL1IS反应率最高，为54%-60%。无论突变状态如何，接受普纳替尼治疗的患者均表现出良好的生存结果。伴有T315I突变的患者在给药剂量45mg→15mg时，患者的无进展生存期（PFS）显著优于其他组。除T315I突变外，其他基因突变的患者也实现了长期PFS和总生存期（OS）。

　　三个剂量组在治疗期间不良反应（TEAE）和治疗时动脉闭塞事件（TE-AOE）方面没有显著差异。最常见的非血液学TEAE是高血压（28%）、头痛（18%）和脂肪酶增加（17%）。最常见的血液学TEAE是血小板减少（40%）、中性粒细胞减少（26%）和贫血（19%）。总体而言，6.0%的患者治疗时经历了TE-AOE,4.6%的患者经历了≥3级的TE-AOE.

　　既往分析证实，这些耐药患者在接受普纳替尼治疗时获得了较高的缓解率。与此一致的是，OPTIC事后分析显示，无论基线时T3151突变状态如何，患者从3种给药方案均可获益。无论基线疾病负担如何，根据BCR-ABL1IS水平评估，A组显示了最高的缓解率。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)治疗慢性髓系白血病研究数据如何？

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