为了进一步了解普纳替尼剂量对患者安全性和疗效的影响，研究者进行了Ⅱ期OPTIC试验，探索一种新的基于缓解情况的减少剂量方案。入组标准为对既往≥2种TKI耐药或不耐受或伴有T315I突变的CP-CML成人（年龄≥18岁）患者。具有AOEs风险因素的患者也符合条件，前提是在入组时合并症得到控制。通过实时定量聚合酶链反应，BCR-ABL1转录物水平必须在国际量表（BCR-ABL1IS）上测量为>1%。

　　研究纳入了19个国家（包括北美、欧洲、拉丁美洲和亚太地区）的患者，患者按1:1:1的比例随机分配至接受每天一次普纳替尼45mg（45mg组）、30（30mg组）或15mg（15mg组）的起始剂量。按年龄(≥60岁 vs <60岁)、动脉高血压病史、糖尿病和/或高脂血症(是/否)分层随机分组。45mg和30mg组的患者在BCR-ABL1IS达到≤1%时，需要将剂量减少到15mg每天一次。15mg组的患者没有基于反应的剂量变化。主要终点是12个月时BCR-ABL1IS≤1%的情况。次要疗效终点包括分子学、细胞遗传学和血液学缓解率以及生存结果。安全性评估包括AEs的发生情况，包括AOEs,严重AEs,因AEs停药、减量和中断用药的发生情况。

　　中位随访（范围）时间为32（1-57）个月。283例患者被随机分配，其中282人接受了至少1剂研究药物。其中，134例（47.5%）仍在接受治疗，并纳入本研究的分析。所有患者均可评估缓解情况。55%的患者既往接受过至少3次TKI治疗，99%的患者既往对至少1次TKI治疗耐药。61%的患者对既往最后一次治疗的最佳反应是CHR或更差。33%的患者在基线时至少有1个CV风险因素。超过40%的患者在进入研究时至少有1个激酶结构域突变。282例患者中有204例（72.3%）暴露时间超过12个月，有100例（35.5%）暴露时间超过24个月。

　　在12个月时，45mg组、30mg组和15mg组的BCR-ABL1IS≤1%比率（98.3%CI）分别为44.1%（31.7-57.0）、29.0%（18.4-41.6）和23.1%（13.4-35.3）。45mg组达到了预设的统计终点（P<0.017）。45mg、30mg和15mg组的中位达缓解时间（范围）分别为6.0（2.9-18.0）、3.0（2.9-15.3）和6.0（2.9-31.9）个月。所有组的累积反应（6个月、12个月和24个月）都随着时间的推移而增加，其中45mg组表现出最快速的增长。

　　研究还计算了各亚组患者12个月时BCR-ABL1IS≤1%的累积比率。在45mg的组中，基线时有或没有T315I突变的患者12个月时的BCR-ABL1IS≤1%的发生率很高（分别为60.0%和48.5%）。在低剂量组中，与没有T315I突变的患者相比，有T315I突变的患者BCR-ABL1IS≤1%的发生率较低。这种差异在15mg组的患者中（10.5% vs 29.6%）比在30mg组的患者中（25.0% vs 38.4%）更为明显。在45mg、30mg和15mg组中，基线无突变的患者的缓解率分别为46.0%、37.9%和28.3%。在45、30和15mg的组中，总体主要分子学缓解率分别为34.4%、24.7%和23.1%；总体主要细胞遗传学缓解（MCyR）率分别为50.5%、33.3%和43.8%。

　　研究期间，3个组中分别有11%-12%和1%-3%的患者进展为加速期CML和急性期CML.45mg和30mg组的中位PFS未达到（NR），15mg组的中位PFS为45.6个月；3个组的估计24个月PFS率分别为80%、76%和78%。所有组的中位OS为NR；估计24个月OS率均超过90%。

　　总结了“治疗期”不良事件（TEAEs）和针对TEAEs的剂量调整。所有组最常见的非血液学TEAEs是动脉高血压（28%）、头痛（18%）和脂肪酶增加（17%）；大多数是1级或2级。最常见的血液学TEAEs是血小板减少（40%）、中性粒细胞减少（26%）和贫血（19%）。有4例死亡与AEs有关（45mg组中2例突然死亡，这些患者在基线时有CV危险因素，15mg组中2例死于肺炎）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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