PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，其通路的主要三个节点PI3K、AKT和mTOR已成为肿瘤治疗的关键靶点，靶向这些节点的不同类型的抑制剂正在研究开发中， 阿培利司（BYL719）便是其中一种PIK3CA选择性抑制剂。

　　Journal of Clinical Oncology刊登了1篇阿培利司单药治疗实体肿瘤的Ⅰa期研究结果，此前阿培利司与其他药物联合治疗实体瘤的临床试验均显示出不错的效果，但是阿培利司单药治疗的人体试验还是首次开展。

　　研究共纳入134例成人患者。PIK3CA野生型患者共7例，其中ER-/ HER2-乳腺癌5例（剂量递增阶段1例，剂量扩大阶段4例）。最常见的原发肿瘤部位有乳房（n = 36; 26.9％），结直肠（n = 35; 26.1％）和头颈部（n = 19; 14.2％）。86例（64.1％）患者处于III期或IV期，所有患者均接受过抗肿瘤治疗。

　　最大耐受剂量（MTD）为400mg Qd和150mg Bid.在MTD /Ⅱ期推荐剂量之后，打开扩张臂，以进一步评估药物安全性和该剂量下的初步疗效。在剂量递增阶段（n=76），PIK3CA突变实体瘤患者接受30~450mg Qd或120~200mg Bid的阿培利司治疗。在剂量扩张阶段，PIK3CA突变实体瘤患者（n=51）和PIK3CA野生、ER+/HER2—乳腺癌患者接受400mg Qd的阿培利司治疗。治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、患者退出研究或研究者决定终止。130例（97.0％）患者已停药，78.4％患者是因为疾病进展。

　　肿瘤总缓解率为6.0％（n = 8; 1例子宫内膜癌患者完全缓解，宫颈癌，乳腺癌，子宫内膜癌，结肠癌和直肠癌共7例患者部分缓解）。70例（52.2％）患者病情稳定，其中13例（9.7％）患者维持24周以上。疾病控制率（疾病反应、疾病稳定）为58.2％。疾病控制率最高的是宫颈癌患者（100％，5/5）、其次是头颈部癌（68.4％，19/13），ER+/HER2-乳腺癌（60.9％; 23/14）。

　　在剂量递增阶段，共9例患者出现了剂量限制性毒性（DLT）。有9例患者的治疗剂量达为450mg/d,其中4例出现了3级恶心或3级高血糖的DLT.有5例患者治疗剂量为200mg Bid,其中4例出现高血糖的DLT.在小于400mg Qd的患者中未发现DLTs.69例（51.5％）患者出现高血糖，其中32例（23.9％）患有3/4级毒性。共有57例患者（42.5％）发生与药物相关的3/4级不良事件（AEs），其他最常见的是呕吐（3.0％）和疲劳（3.0％）。 

　　总体来说，阿培利司单药治疗显示出广泛的剂量窗，低于MTD就已经显示出较好的效果。≥180mg Qd治疗的患者均观察到疾病稳定，≥270mg Qd均观察到客观反应。1例子宫内膜癌的患者在150mg Bid剂量治疗下完全缓解。本研究中整体临床受益率（CBR）为15.7％。 PIK3CA突变型ER+/ HER2-乳腺癌患者的中位无进展生存期为5.5个月，CBR为17.4％。在之前 Alpelisi与氟维司群联合治疗的Ⅲ期试验中，Alpelisi剂量为300 mgQd（SOLAR-1; NCT02437318）。在本试验中，剂量小于在小于400mg时未发现高血糖外的严重事件，但通过减少药物剂量、添加二甲双胍或胰岛素均可以有效管理高血糖。

　　阿培利司治疗晚期实体瘤患者的疾病控制率（DCR）为58.2％，在治疗PIK3CA野生型、ER+/ HER2-乳腺癌患者和其他PIK3CA突变的晚期实体瘤患者表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。此前研究认为PI3K的活化途径是多通路的，虽然尝试过PI3K抑制剂单独治疗，但临床效果非常有限，所以研究主要集中在联合用药。但是联合用药不可避免地会出现药物毒性叠加，如何平衡药物之间的效力和毒性也是一个难题。阿培利司单药治Ⅰa期研究显示出可喜的抗肿瘤活性，我们期待它进一步的研究结果，能够为晚期实体瘤患者带来更确切的结果。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿培利司/阿博利布(PIQRAY)是雌激素受体阳性乳腺癌耐药的新疗法？

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