据统计，大约20-25%的乳腺癌过表达人类表皮生长因子受体2（HER2），其中高达50%的HER2+转移性乳腺癌患者会发生脑转移。近年来，虽然HER2靶向治疗取得了一定的进展，但是由于大分子药物（如单克隆抗体）不容易穿透血脑屏障，脑转移患者的预后仍然很差，所以研发能成功穿透血脑屏障的抗HER2药物迫在眉睫。
近日，由米兰大学Giuseppe Curigliano教授领衔的研究团队，在Annals of Oncology上发表了重要研究成果。他们发现小分子酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨可显著降低HER2+转移性乳腺癌患者的肿瘤进展或死亡风险，可使中位OS提高5.5个月，死亡风险降低27%，中位PFS提高2.7个月，进展风险降低43%，且图卡替尼联合用药耐受性良好。由此观之，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨将是HER2+转移性乳腺癌治疗领域的重要治疗选择。
我们都知道，目前治疗HER2+转移性乳腺癌的一线标准方案是紫杉烷类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，二线治疗方案为恩美曲妥珠单抗（T-DM1）。在恩美曲妥珠单抗治疗期间进展后，没有单一方案被视为标准治疗方案。虽然目前常用的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在转移性乳腺癌患者的治疗中疗效尚可，却易伤及无辜，导致腹泻和皮肤毒性等不良反应发病率高。图卡替尼对HER2受体具有高度选择性，对其他HER家族受体（包括EGFR）的抑制作用小。在前期1b期研究中，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2+转移性乳腺癌患者（包括脑转移患者）显示出良好的抗肿瘤活性，且毒性也较低。
为了进一步了解图卡替尼的效果，由Eric P. Winer博士等开展了一项图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2+转移性乳腺癌的大型III期临床试验（HER2CLMB试验）。共有来自15个国家和地区的612名患者参与了HER2CLIMB试验的临床研究，所有患者年满18周岁，均为HER2+转移性乳腺癌患者（包括经治疗的稳定性和未治疗的进行性脑转移患者）。在这612名患者中，48%在基线检查时有脑转移，曾接受过中位数为4次的治疗。其中，410例患者接受图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗，202例患者接受安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗。这个研究的主要终点是前480例随机化患者的无进展生存期（PFS），次要终点是在总人群中评估患者的OS率、PFS率、客观缓解率和安全性。
在初步分析后（中位随访14个月），患者被揭盲，并允许从安慰剂组转到图卡替尼组。从最后一名随机患者开始大约2年后，对OS、PFS（由研究者评估）和安全性进行分析。从2020年发布的初步分析数据来看，图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合应用，可显著改善HER2+转移性乳腺癌患者的总体生存率（OS）和无进展生存率（PFS）。这一次，Giuseppe Curigliano教授等报告了HER2CLIMB试验初步分析后继续随访15.6个月的总生存期（OS）、最终疗效和安全性结果。截止到2021年2月8日，共有169名患者继续在接受随访，其中图卡替尼组119名，安慰剂组50名。36名患者仍在接受研究治疗，其中图卡替尼组35名，安慰剂组1名。在初步分析结束后有26名安慰剂组患者改为接受图卡替尼治疗，试验结束时，有9名患者仍在图卡替尼组。
在中位随访时间为29.6个月时，与安慰剂组相比，图卡替尼组中位OS提高了5.5个月（24.7个月vs19.2个月），死亡风险降低27%，2年时的OS率分别为51%和40%；图卡替尼组中位PFS提高2.7个月（7.6个月vs4.9个月），进展或死亡风险降低43%，1年时的PFS率分别为29%和14%。Kaplan-Meier分析估计总生存率（A）和无进展生存率（B）。CI,置信区间；HR,危险比；OS,总体生存率；PFS,无进展生存率。图卡替尼组合：图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨。安慰剂组合：安慰剂、曲妥珠单抗和卡培他滨。以上研究分析数据表明，在HER2+转移性乳腺癌人群中，图卡替尼联合治疗可以给患者带来强大的生存获益。
据了解，HER2CLIMB试验是第一个把HER2+伴脑转移乳腺癌患者纳入临床试验，并显示出对患者有临床意义的OS获益的治疗组合。在药物安全性方面，图卡替尼组患者最常见的不良反应（腹泻、掌跖红斑感觉异常综合征、恶心、疲劳和呕吐）主要为1级或2级。图卡替尼组与安慰剂组相比的所有级别的腹泻总发生率较高（81.9%vs53.8%），但两组的3级或更高级别不良事件发生率相似，这可能是由图卡替尼组的治疗持续时间较长所致。此外，图卡替尼组和安慰剂组因不良事件而中断治疗的发生率相似。
不良事件总结表。TEAE:治疗中出现的不良事件。TEAE定义为在接受第一剂量研究治疗时或之后以及在最后一剂量研究治疗后30天内新发或恶化的不良事件。图卡替尼组合：图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨。安慰剂组合：安慰剂、曲妥珠单抗和卡培他滨。总的来说，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨可显著延长HER2+转移性乳腺癌患者的总生存期和无进展生存期，显著降低死亡率，不管患者有无脑转移，均可获益，且因严重不良反应导致的停药率低，耐受性良好。
尤其值得一提的是，对于手术无法切除或转移性经治晚期HER2+乳腺癌成人患者，临床治疗选择有限，图卡替尼可明显延长其总生存期，显著降低死亡率，图卡替尼联合用药必将成为临床治疗的重要选择。无论如何，期待图卡替尼给难治乳腺癌患者带来新的曙光。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：妥卡替尼/图卡替尼(TUKYSA)对HER2+乳腺癌脑转移患者有显著疗效？
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