EGFR突变是NSCLC的主要致癌驱动因素，其中19del、L858R约占85%，EGFR外显子20插入突变(EGFRex20ins)是第三大突变类型（比例4-12%）。EGFRex20ins突变对现有的三代EGFRTKI敏感性都很差，响应率低（ORR为10%，PFS为1-3个月）；免疫单药或联合治疗，有效率也很低（ORR为0-25%，PFS为2-3个月）。在这种情况下，即便预后较差，铂类化疗还是成为了EGFRex20ins突变型NSCLC患者的首选（PFS通常≤6m）；在二线治疗方面，多西他赛的ORR约为14%，PFS约3个月。
莫博替尼（TAK-788）是一种原研、有效、口服、不可逆的靶向EGFRex20ins突变的酪氨酸激酶抑制剂，在美国获批用于经含铂化疗进展EGFRexon20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。在I/II期剂量递增/扩展研究中，莫博替尼显示出了不错的疗效（n=28，ORR43%，mDoR13.9个月，mPFS7.3个月）。
NCT02716116研究是一项由3部分组成的开放标签、多中心、非随机、I/II期临床研究，包括剂量递增/扩展和拓展（EXCLAIM）队列。纳入ECOGPS评分0~1分，经治的EGFR20ins突变局部晚期/转移性NSCLC患者。接受Mobocertinib160mgQD.主要研究终点为独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DoR）和起效时间、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。其他包括安全性终点和患者报告结局。
114例【剂量递增(n=6)、扩展队列(n=22)，EXCLAIM队列（n=86）】经含铂化疗的EGFRexon20ins突变的NSCLC患者，接受莫博替尼160mgqd治疗。在PPP队列（platinum-pretreatedpatients,n=114）和EXCLAIM队列（n=96，10名患者未接受铂类预处理，因此被排除在PPP队列之外）中，中位年龄分别为60和59岁，亚裔分别为60%和69%，基线脑转移分别为35%和34%。在95名患者中，共检测出32种不同的Exon20ins变异类型。最常见的EGFR20ins突变为V769_D770insASV、D770_N771insSVD和H773_V774insNPH,共占PPP队列的41%。
数据截止时PPP队列中位随访时间为14.2个月，IRC评估的ORR为28%，研究者确认的ORR为35%。DCR为78%，84%的患者较基线时肿瘤体积有所缩小。中位起效时间为1.9个月，中位DoR为17.5个月。中位PFS为7.3个月，中位OS为24个月。亚组分析：亚组之间ORR无显著差异；既往免疫治疗和未接受免疫治疗的患者ORR分别为24%和31%；既往EGFR-TKI治疗和未经EGFR-TKI治疗的ORR分别为21%和31%；基线脑转移和无基线脑转移的ORR分别为18%和34%。根据突变类型分析发现，常见ASV、SVD或NPH变体的ORR为32%，其他少见变体的ORR为25%；二者的PFS分别为7.4个月和7.3个月。并且，无论插入突变发生在近环（near-loop）或远环（far-loop），ORR都相似，分别为29%和25%。
EXCLAIM队列中位随访时间为13.0个月，IRC评估的ORR为25%，研究者确认的ORR为32%。中位起效时间也为1.9个月，中位DoR尚未达到（5.6个月-不可估计）。中位PFS为7.3个月，中位OS尚未达到。EXCLAIM队列亚组分析结果与PPP队列相似。PPP和EXCLAIM队列中最常见的与治疗相关不良事件（TRAE）是腹泻和皮疹。腹泻是唯一在超过10%的患者中报告的3级或4级TRAE.大多数胃肠道和皮肤事件的严重程度为1级或2级，所有事件均可通过支持治疗、剂量调整和/或停药进行处理。
小结
1.莫博替尼在既往接受过治疗的EGFRex20ins突变NSCLC患者中具有一定疗效，各亚组之间ORR无显著差异，并且安全性可控（ORR为28%、PFS为7.3个月、中位OS为24个月）；与历史标准治疗（二线多西他赛，ORR为14%、DoR为5.6-6.2个月）和免疫治疗相比（ORR为0-25%、DoR未报道），疗效更好。
2.基线脑转移患者在入组前需要进行脑放疗，研究者没有评估颅内活动，但评估了大脑中首次疾病进展的比率。在EXCLAIM队列中，68%存在基线脑转移患者首次进展出现在脑部，38%患者首次进展出现在脑部。这些观察结果表明莫博替尼可能对颅内活性有限。
3.第二、三代EGFR-TKI对EGFRex20ins突变NSCLC患者的活性很小。Poziotinib的ORR为15%-19%，PFS为4.2个月，DoR为7.4个月。奥希替尼的ORR为5%-25%，PFS为3.6-9.7个月，DoR为5.7个月，160mg剂量下ORR为25%。Amivantamab,一种人抗EGFR-MET双特异性抗体，显示出与莫博替尼相似的临床活性，但两种药物的安全性不同。amivantamab最常见的治疗相关不良事件是皮肤不良反应、输液相关反应和甲沟炎。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：莫博替尼(MOBOCERTINIB/TAK-788)二线治疗转移性非小细胞肺癌的疗效显著？
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