维奈克拉是全球首个具有高亲和性靶向肿瘤细胞凋亡独特作用机制的口服bcl-2抑制剂。已证实AML细胞中bcl-2过表达，它介导肿瘤细胞存活，并与化疗药物的耐药性相关。维奈克拉通过直接与bcl-2蛋白结合，取代并释放促凋亡蛋白Bim、BAX等，释放的游离促凋亡蛋白相互作用，启动凋亡级联反应，导致线粒体外膜的通透性改变，并释放细胞色素C,进一步激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase），导致恶性细胞凋亡。这种以bcl-2蛋白为靶点的作用机制在治疗AML中具有创新性和独特性。

　　临床前研究结果表明，阿扎胞苷可以降低抗凋亡蛋白MCL-1的水平，联合维奈克拉起到协同抗白血病的作用，并且二者联合能够干扰白血病细胞的能量代谢，作用于白血病的干细胞。维奈克拉与BET抑制剂、FLT-3抑制剂等联合亦可协同增强抗白血病活性。此外，由于维奈克拉的这一靶向抗凋亡蛋白bcl-2的独特作用机制，其联合MCL-1、bcl-xL及Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂等在多种血液肿瘤中均表现出联合的抗肿瘤疗效。

　　维奈克拉口服吸收比例超过65%，终末半衰期约为23 h,在体内主要经过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢，主要代谢产物为M27.维奈克拉最大血药浓度时间（Tmax）为5~8 h,AML患者连续服用维奈克拉单药400 mg/d时，平均0~24 h最大血药浓度（Cmax）为2.34 μg/ml,平均血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-24）为38.8 μg·h/ml.在一项维奈克拉联合低强度方案应用于新诊断老年AML患者的疗效暴露分析研究中，维奈克拉与去甲基化药物（HMA）联合使用时，当维奈克拉剂量≤400 mg/d时，随着剂量增加，缓解率升高，随后剂量再增加时缓解率趋于平稳或下降；联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）时，未观察到疗效平台期，但随着剂量的不断增加，安全性事件的发生率也不断升高。综合考虑疗效和安全性，联合LDAC时维奈克拉最佳剂量为600 mg/d,联合HMA时的最佳剂量为400 mg/d.

　　维奈克拉与CYP3A抑制剂联合可增加维奈克拉的暴露，当与弱CYP3A诱导剂或抑制剂联用时，无需调整维奈克拉剂量；维奈克拉应避免与中等及强CYP3A诱导剂联用。当中等强度CYP3A抑制剂与维奈克拉联用时，维奈克拉Cmax增加1.4~2.0倍，AUC∞增加2.0~4.9倍；与强CYP3A抑制剂联用时，维奈克拉Cmax增加2.0~2.5倍，AUC∞增加5.8~7.8倍。当与中等及强CYP3A抑制剂联用时，推荐维奈克拉剂量至少分别降低50%和75%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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