2022年1月18日，阿斯利康在2022ASCOGI上公布了PD-L1单抗德瓦鲁单抗联合化疗一线治疗晚期胆道癌（BTC）的III期临床TOPAZ-1研究数据。在2021年10月25日，这项研究在中期分析中达到了总生存期（OS）主要终点。（在公众号后台回复「2022ASCOGI」即可下载会议摘要PDF）这是首个在一线胆道癌全球III期临床中取得积极结果的免疫疗法。2021年12月，德瓦鲁单抗已获FDA授予治疗BTC的孤儿药资格认定。同日，阿斯利康还公布了德瓦鲁单抗联用CTLA-4单抗tremelimumab一线治疗肝癌的III期临床HIMALAYA研究积极结果，显著延长了患者OS.

　　TOPAZ-1是一种随机、双盲、安慰剂对照全球多中心III期临床试验，评估德瓦鲁单抗联合化疗（吉西他滨+顺铂）相较于安慰剂联合化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性BTC患者的疗效和安全性。该试验在全球纳入685名患者，主要终点为总生存期（OS），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）以及安全性。

　　在预先确定的中期分析中，与单独化疗相比，接受德瓦鲁单抗联合疗法的患者死亡风险降低了20%（基于0.80的风险比[HR]；95%置信区间[CI]，0.66-0.97；双侧p=0.021)。中位OS为12.8个月，而化疗为11.5个月。25%的患者在两年内仍存活，而接受化疗的患者为10%。结果还显示，德瓦鲁单抗联合化疗可使疾病进展或死亡的风险降低25%（HR,0.75；95%CI,0.64-0.89；双侧p=0.001）。联合治疗的中位PFS为7.2个月，而化疗为5.7个月。接受德瓦鲁单抗联合化疗的患者的客观缓解率(ORR)为26.7%，而单独接受化疗的患者的ORR为18.7%。安全性方面，德瓦鲁单抗联合化疗耐受性良好，与对照组相比具有相似的安全性，并且与单独化疗相比，不会增加因不良事件导致的停药率。

　　BTC是发生在胆管和胆囊中的一种罕见的侵袭性癌症，全球范围内每年约有210,000人被诊断出患有BTC.这些患者确诊时大多已进展至晚期，预后较差，5年生存率仅在5%~15%左右。当前的一线标准治疗仍为吉西他滨联合顺铂，mOS约12个月。然而，目前FDA仅批准了3款胆道癌靶向药，而未有免疫疗法获批。这三款胆管癌治疗药物都在2020年及2021年才刚刚获批，其中两款为FGFR抑制剂，信达/Incyte的Pemigatinib和联拓/BrigeBio的Infigratinib；一款为IDH1抑制剂艾伏尼布，由AgiosPharmaceuticals开发，基石药业引进。目前Pemigatinib和艾伏尼布已经在国内递交上市申请。

　　而免疫疗法在胆道癌进展不算顺利，2021年默克的PD-L1/TGFβ双特异性融合蛋白M7824在这一适应症上刚刚惨遭一线二线二连败。据Insight数据库统计，除度伐利尤单抗外，国外默沙东Keytruda、默克M7824，国内天晴TQB2450、康宁杰瑞/思路迪的恩沃利单抗也启动了针对胆管癌的2/3期临床或3期临床，君实的特瑞普利单抗则联合仑伐替尼和化疗用于胆管癌新辅助治疗。

　　而对于一线肝癌，HIMALAYA研究在2021年10月15日宣布达到OS主要终点，数据同样在这次的ASCOGI公布。该试验是一项随机、开放标签、全球多中心III期临床，评估了德瓦鲁单抗单药、德瓦鲁单抗联用CTLA-4单抗tremelimumab与索拉非尼相比一线治疗肝细胞癌的疗效。试验共招募了1324名患者。试验中使用被称为STRIDE方案的给药方式，单次高剂量给药Tremelimumab300mg+德瓦鲁单抗1500mg,随后每4周一次给药德瓦鲁单抗。该组合显示出良好的安全性，且Tremelimumab的使用并未带来肝毒性的增加。

　　在这项研究中，免疫联合疗法显示出了具有统计学意义和临床意义的总生存（OS）益处，且数值趋势上显示出耐受性改善。患者死亡风险降低了22%（HR:0.78,96.02%[CI]0.65-0.93，p=0.0035）。联合疗法组中位OS为16.4个月，而索拉非尼组为13.8个月。据估计，31%接受联合疗法的患者在3年后仍然存活，而索拉非尼组这一数值为20%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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