软组织肉瘤(STS)是一种罕见的间叶源性并具有形态多样性的肿瘤，有50多种亚型。据统计，软组织肉瘤在我国发病率为0.75～1.85/10万，占恶性肿瘤的1%左右，可以发生于任何年龄，可出现在全身各部位，60%以上在四肢及臀部。

　　阿西替尼Axitinib是一种被批准用于肾癌的多激酶抑制剂，它可以阻断VEGFR家族和PDGFR家族受体酪氨酸激酶的信号。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor,HDACi），是一类有干扰与组蛋白去乙酰化酶功能的化合物。通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高p21等基因的表达水平等途径，HADC抑制剂可抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和（或）凋亡。

　　阿西替尼和HDAC抑制剂相互作用杀死肉瘤细胞的分子机制，阿西替尼Axitinib使RTK失活，下游AKT/mTOR信号减少。阿西替尼和HDAC抑制剂都能激活ATM.ATM激活会导致AMPK和Raptor的激活，这导致mTOR的更大失活和ULK1的完全激活。ULK1磷酸化ATG13，促进自噬小体的形成，随后是自噬通量和自噬溶酶体的形成。HDAC蛋白被HDACi抑制，但这些蛋白也被自噬溶酶体消化，降低了它们的总蛋白水平。这直接影响到PD-L1(降低)和MHCA(增强)的表达。HDAC可促进死亡受体CD95的表达和三聚化。FLIP-S抑制caspase8/10可显著降低细胞杀伤率。组织蛋白酶等自溶酶体蛋白酶可以导致线粒体功能障碍，caspase 8信号也是如此。线粒体保护蛋白bcl-xl过表达可显著降低杀伤作用。在线粒体下游，细胞色素c/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和7或AIF可介导杀伤。实验数据表明，通过表达显性阴性的caspase9，认为大部分死亡信号是通过caspase9/caspase3介导的。

　　阿西替尼和HDAC抑制剂在体外和体内相互作用，可以杀死肿瘤细胞。ATM-AMPK-自噬通路的激活导致线粒体功能障碍，在杀伤过程中起着至关重要的作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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