胰腺导管腺癌（PDA）在2018年在美国导致约44,000例死亡，并且是由药理学难治性癌蛋白—KRAS驱动的顽固性癌症的缩影。在KRAS的下游，RAF→MEK→ERK信号通路在胰腺癌发生中起重要作用。然而，矛盾的是，抑制该途径并未给PDA患者带来临床益处。我们表明抑制KRAS→RAF→MEK→ERK信号引发自噬，这是一种保护PDA细胞免受KRAS途径抑制的细胞毒性作用的细胞再循环过程。
从机制上讲，抑制MEK1 / 2会导致LKB1→AMPK→ULK1信号轴的激活，这是自噬的关键调节因子。此外，MEK1 / 2加自噬的组合抑制在体外显示出对PDA细胞系的协同抗增殖作用，并促进异种移植患者衍生的PDA肿瘤在小鼠中的消退。观察到的组合曲美替尼加氯喹的效果不限于PDA，因为其他肿瘤，包括NRAS突变的黑素瘤和BRAF突变的结肠直肠癌的患者来源的异种移植物（PDX）显示出相似的反应。
最后，用曲美替尼加羟氯喹的组合治疗患有PDA的患者导致部分但仍然显着的疾病反应。这些数据表明，这种联合治疗可能代表针对RAS驱动的癌症的新策略。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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