心肌纤维化的左心室射血分数保留心竭（HFpEF）类似三阴性乳腺癌、是“none of above”心衰的大杂烩，所以病因复杂、包括蛋白蓄积、炎症、心肌受损、毒素等，治疗也难以用一个机理药物覆盖大部分患者。虽然HFrEF心衰有多个药物批准，但HFpEF疗法很少。最近只有诺华的复方组合Entresto凭借PARAGON-HF数据上市，尽管这个试验一级终点是失败的、Entresto被缬沙坦逼平。现在有多个机理药物包括SGLT2抑制剂、GLP激动剂在三期临床中，希望能有个别产品、尤其SGLT2抑制剂能为这个患者人群带来一定收益。

　　吡非尼酮是个化学结构超简单的化合物，因为在表型筛选中能改善纤维化被Intermune开发用于治疗当时没有任何疗法的IPF。2014年罗氏以84亿美元收购了Intermune，同年这个产品与BI的Ofev同一天被FDA批准用于IPF。Intermune的原班人马前几年创立了乙肝药物企业Aligos，去年上市。吡非尼酮的物质专利早已过期，当年用于IPF得益于FDA的独占期规则。这个规则为鼓励开发专利过期但有新发现生物功能的老化合物，允许第一个上市适应症有5年独占期、如果获得孤儿药资格可以加两年、如果是抗生素还可以加一点时间。另外ANDA审批需要1-2年、而FDA只在独占期结束后才接受ANDA申请，所以全加起来也与完整专利保护接近。

　　吡非尼酮能够改善纤维化、但分子机理未知。从结构看这么简单的化合物与任何蛋白的结合力都应该很有限，因为蛋白与配体之间通过分子间弱相互作用结合、能力是有上限的，一般来说最有利的结合每个重原子也只能提供0.3千卡/摩尔的结合自由能。随着药物化学的发展，小分子化合物抑制酶活性、阻断受体信号传导以外的功能也逐渐受到科学注意。一个新的功能区域就是小分子对某些蛋白稳定性的影响，这种影响不需要化合物与蛋白有很强结合力。一是蛋白可能演化出这种类似汽车打火的调控机制、本来就是允许四两拨千斤。二是这种调控本质上是催化过程，即使复合物能量很高只要turnover足够还是可以完成目标功能。吡非尼酮这样超小分子药物最可能是通过这类机制，现在正在建立的新型化合物评价体系应该回头研究一下这些药物、或许可能优化成更好的新药。

　　当然分子机理未知并不一定就无法开发成新药，尤其HFpEF这种高度异质性、高度复杂的疾病，即使知道部分机理除了有筛选人群的生物标记在整体人群见到显著疗效也不容易。Serelaxin可能是心衰领域过去20年机理最清楚的药物，但即使在相对简单的HFrEF也未能上市、当然这个产品主要是作为急性心衰药物开发。现在被寄予厚望的SGLT2抑制剂也是临床的意外发现，当时礼来把糖尿病必须要做的心血管安全性试验改成疗效试验。结果意外发现Jardiance的心血管收益几乎完全来自心衰风险下降、而且与降糖无关，到现在Jardiance怎么改善的心衰还是个未知数。多数药物的发现除了谢人外更要还要谢天、谢地。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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