胆管癌是第二常见的原发于肝脏的恶性肿瘤，亚洲地区发病率较高，并且大部分胆管癌患者首次确诊时已无法手术，一线治疗二线治疗均以化疗为主，疗效有限。因此，亟待可以提高疾病控制，改善患者生存治疗的药物。突变在胆管癌中约占11%~45%，其中，FGFR2属于FGFR突变中最常见的亚型，是胆道癌靶向治疗最重要的靶点之一。是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，是获批上市的第一款针对胆管癌的靶向疗法，该药可通过阻断肿瘤细胞中的FGFR2来阻止肿瘤细胞的生长和扩散。由于胆管癌是一种医疗需求严重未满足的恶性程度很高的肿瘤，培米替尼之前已被授予了孤儿药资格、突破性药物资格、优先审查资格、加速评估。

　　该适应症的获批主要是基于一项在既往经过至少一线系统性治疗失败的、伴FGFR2融合或重排的、手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性胆管癌受试者中评价培米替尼的疗效和安全性的II期、开放性、单臂、多中心的研究（FIGHT202研究）。

　　研究共纳入108例不可手术切除或转移性的FGFR2阳性胆管癌患者，所有患者至少接受一种治疗方案并发生了进展。结果显示，疾病控制率（DCR）为82.4%，客观缓解率（ORR）为37%，其中4例患者达到了临床完全缓解；患者中位缓解持续时间8.1个月，其中40例出现肿瘤缓解的受试者中有26例（66%）受试者的缓解持续时间大于等于6个月，15例（37.5%）受试者缓解持续时间大于12个月。中位总生存期（mOS）为17.5个月，有应答者中位总生存期（mOS）达30.1个月，远超无应答者的13.7个月，OS显着延长17个月。

　　治疗中国胆管癌的Ⅱ期临床研究属于FIGHT-202研究的国内桥接试验。截至2021年1月29日，第一部分共纳入3例胆管癌患者进行PK研究，第二部分共纳入31例FGFR2基因融合或重排的胆管癌患者，分别口服9mg和13.5mg培米替尼，每3周一个治疗周期（服药两周，停药一周）。临床试验主要终点为研究第二部分纳入的31例受试者达到独立影像评估委员会（IRRC）依据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。

　　在第二部分可评价疗效的30例人群，15例患者达到IRRC确认的疾病缓解，ORR达到50% (95%CI: 31.3%，68.7%)。中位随访5.13个月，12例（40%）患者仍处于病情缓解中，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（95%CI: 3.4，NR），中位无进展生存期（PFS）数据尚未成熟，仅有6例发生PFS，疾病控制率（DCR）为100%(95%CI: 88.4%，100%)。目前推荐剂量为在21天周期内每天口服13.5 mg，连续14天，然后停药7天。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。随餐或不随餐。

　　研究共有147例受试者被纳入安全性分析，结果显示培米替尼具有良好的耐受性。其中高磷酸血症为最常见的不良反应，发生率为58.5%。有68.7%的受试者发生3级或3级以上的不良反应，其中以低磷酸盐血症（14.3%）、关节痛（6.1%）、口腔黏膜炎（6.1%）、低钠血症（5.4%）、腹痛（5.4%）及疲乏（5.4%）最为常见。中国人群II期临床研究中所有34例患者均纳入安全性分析，至数据截止日期，每例患者均报告至少一项治疗相关不良事件（TRAE），其中最常发生的TRAE为高磷酸血症（73.5%）、口腔干燥（55.9%）和脱发（50.0%），≥3级的 TRAE发生率为14.7%。3例患者报告了严重不良事件（SAE），分别为直肠息肉、肝功能异常和胆管炎。试验期间未发生导致死亡和治疗终止的不良事件。

　　此外，需要格外注意的是，因Pemigatinib可引起视网膜色素上皮脱离。在开始治疗之前，应先进行眼科检查，包括光学相干断层扫描（OCT），治疗前6个月每2个月进行一次眼科检查，此后每3个月进行一次眼科检查，并在任何时候紧急进行视觉症状。磷酸盐水平升高是培米替尼的药效学作用，监测高磷血症并根据高磷血症的持续时间和严重程度停止，降低剂量或永久中止治疗。

　　2021年7月，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理培米替尼新适应症上市申请。相信很快培米替尼就会在大陆上市，将会惠及更多的患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：培米替尼/培美替尼(PEMIGATINIB)改善了晚期胆管癌患者的生存状况？

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