奥西替尼是第三代口服EGFR-TKI，可以选择性的阻断EGFR-TKI敏感突变和EGFR p.Thr790Met（T790M）耐药突变，而且其在NSCLC中枢神经系统（CNS）转移显示出较好的疗效。Ramalingam等进行的一项随机双盲III期临床研究（FLAURA研究）2020年1月发表在《新英格兰医学杂志》，该研究探讨了奥西替尼作为一线治疗对比吉非替尼或厄洛替尼在晚期NSCLC的疗效。

　　研究分析显示，奥西替尼比对照组（吉非替尼或厄洛替尼）显着的延长了这些晚期肺癌患者的PFS（18.9mo vs 10.2mo；疾病进展或死亡HR=0.46；P＜0.001）。前期的研究分析OS数据是不成熟的（data maturity, 25%），但是OS显示出延长的趋势（死亡风险，0.63；P=0.007）。奥西替尼药物安全性与对照组EGFR-TKI相似，且严重不良事件的发生率更低。在前期研究疗效及安全性数据的基础上，奥西替尼的适应症扩展到EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗。

　　556例未经治疗的晚期肺癌患者（EGFR突变：exon 19 del. or L858R）1:1随机分配为两组治疗：奥西替尼组（osimertinib 80mg qd）和其他EGFR-TKIs（gefitinib 250mg qd，或，erlotinib 150mg qd）。研究不排除CNS转移症状稳定的患者。所有患者给予试验药物治疗直到病情进展或副作用不能耐受或患者主动退出试验。对照患者被证实疾病进展或T790M突变的患者允许交叉到非盲奥西替尼治疗。奥西替尼一线治疗NSCLC的中位总生存是38.6mo（95% CI，34.5-41.8），对照组中位总生存是31.8mo（95% CI，26.6-36.0），（死亡风险[HR]=0.80；95.05% CI，0.64-1.00；P=0.046）。治疗3年后，奥西替尼组有79/279例（28%）以及对照组26/277例（9%）继续接受试验用药，中位时间分别为20.7mo vs 11.5mo。奥西替尼组中有42%的患者报告了3级或更高级别的不良事件，对照组则为47%。

　　纳入的患者均为未经治疗的EGFR突变阳性的晚期NSCLC，这些患者接受奥西替尼治疗后获得更长的PFS、更长的OS。两组随访时间至少39个月，即使存在从对照组交叉到奥西替尼组的情况，奥西替尼组的中位总生存比对照组多6.8个月，降低了20%的死亡风险。此外，36个月时奥西替尼组继续接受试验药物治疗的患者是对照组的三倍。即使奥西替尼组的患者服药时间更长，但二者的不良事件发生率仍相似。分层分析中多数亚组观察到奥西替尼中生存获益，观察到使用奥莫替尼的总体生存获益。而且每个亚组生存获益的大小各不相同，在亚洲患者以及L858R突变亚组中危险比接近1.0。亚洲患者的K-M生存曲线显示有奥西替尼早期获益趋势并一直持续大约3年的时间。作为研究的第二终点，本研究亚洲人群亚组分析数据不足以进行OS的分析。换言之，在亚洲人群一线用于NSCLC总生存是否获益还不得而知。

　　此前的研究已经证实，EGFR T790M突变的患者奥西替尼比其他EGFR-TKIs治疗更有效。因此，该研究允许对照组交叉至奥西替尼组，这可能导致对照组的mOS延长（31.8mo）。之前的研究显示，一线或二线使用EGFR-TIKs治疗的mOS在18-28个月之间。最近的ARCHER 1050研究显示吉非替尼和达克替尼治疗的mOS分别为26.8mo vs 34.1mo。但ARCHER 1050研究和FLAURA不同，其并没有包括CNS转移的患者，而CNS转移意味着更短的生存期。研究允许被证实EGFR T790M突变阳性的患者疾病进展后交叉到奥西替尼组接受二线治疗。疾病进展后，使用第一、二代EGFR-TKIs后将近50%的患者会出现EGFR T790M，从而为接受奥西替尼二线治疗创造了一个生物驱动因素。在真实世界有报道25-39%的患者接受一、二代EGFR-TKIs治疗后继续接受奥西替尼作为二线治疗。研究对照组有31%（85/277例）患者交叉使用奥西替尼作为第一个后续治疗。

　　两组中接受的后续治疗基本与治疗指南推荐相一致。奥西替尼组的大多数患者第一次后续治疗为化疗，而对照组中交叉使用奥西替尼是最常见的一种后续治疗。两组中接受另一种含EGFR-KTIs（不包括奥西替尼）方案的比例相似。两组接受第二次后续治疗病人的比例相似，接受的治疗类型也相似。在这两组中，约30%的患者中断了试验药物，也没有接受第一次后续治疗，因为其中约70%的患者死亡。数据与之前接受EGFR-KTIs治疗的研究结果一致。在EGFR突变的NSCLC患者中，诊断时即发现约25%的患者出现CNS转移，将近50%的患者诊断3年内出现CNS转移。FLAURA前期研究的结果表明，奥西替尼对于CNS转移也是有活性的。18个月时无进展生存率奥西替尼组和对照组分别为58% vs 40%（疾病进展风险[HR]，0.48；95% CI，0.26-0.86）。

　　了解一线治疗后的耐药机制和确定适当治疗方法，分子耐受机制是重要的考量因素。初步数据表明，奥西替尼一线治疗耐药机制与接受奥西替尼作为二线治疗T790M突变的患者耐药机制类似。这种耐药机制也与使用一、二代EGFR-KTIs耐药的少见突变（除T790M以外）类似。一项II期ELIOS研究正在进行更深入的研究（NCT03239340）。基于接受一线奥西替尼治疗后耐药的最佳治疗模式的两项研究-ORCHARD研究和SAVANNAH-也正在进行。总之，将奥西替尼用于EGFR突变NSCLC的一线治疗比较其他EGFR-TKIs可以获得更长的总生存，且安全性相似。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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