LIBRETTO-001为一项评估塞尔帕替尼有效性的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，该研究纳入了携带RET激活改变（融合或突变）的青少年及成年实体瘤患者，本文报道了塞尔帕替尼在RET融合NSCLC患者中的有效性及安全性。

　　研究纳入12岁及以上晚期或转移性实体瘤患者，RET基因改变由当地分子检测实验室进行NGS、FISH或PCR确定，不需要中心实验室进行确认。患者的PS评分为0~2，有充足的器官功能，校正的QT 间期≤470ms.既往经免疫检查点抑制剂、多靶点的激酶抑制剂及化疗治疗的患者允许入组，此外，研究允许存在经治/初治的无症状或≥2周稳定脑转移患者入组。本次分析中纳入的NSCLC患者均为RET融合阳性。

　　该研究在12个国家65家中心开展，所有患者给予塞尔帕替尼口服，每28天为一个周期，直至患者出现疾病进展、死亡、不可耐受的毒性或撤销知情同意。Ⅰ期剂量爬坡试验中塞尔帕替尼剂量范围由20 mg每天一次至240 mg每天两次，Ⅱ期研究中采取160 mg每天两次的推荐剂量。如果患者出现疾病进展，但研究者认为患者可以继续从塞尔帕替尼治疗中获益，则会继续进行塞尔帕替尼治疗。研究的主要研究终点是独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点是颅内ORR,无进展生存期（PFS），持续缓解时间（DoR）及安全性。所有的缓解评估均须在4周后进行影像学确认，第一年每8周进行一次疗效评估，随后每12周评估一次。研究同时分析了经治和初治RET融合阳性NSCLC患者的疗效。安全性分析包含了截止2019年6月17日共531例接受塞尔帕替尼治疗的经治或初治患者。

　　该研究共纳入了105例RET融合阳性的经治晚期NSCLC患者，其中49例入组了Ⅰ期剂量爬坡试验，56例患者入组剂量扩展及Ⅱ期临床研究。此外，共纳入39例初治的晚期RET融合阳性NSCLC进行塞尔帕替尼治疗。经治患者的中位系统性治疗线数为3线，其中55%的患者先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，48%的患者接受过多激酶抑制剂（包括可抑制RET活性的激酶抑制剂）治疗。36%的患者基线存在脑转移，经治及初治患者的基线特征相似，88%经治患者的患者接受了至少1次160 mg 每天两次的塞尔帕替尼治疗，所有初治患者均接受160 mg每天两次塞尔帕替尼治疗。

　　独立评审委员会评估的经治患者的ORR为64%（95%CI, 54 ~ 73）。2例（2%）患者获得完全缓解（CR），65例（62%）获得部分缓解（PR），30例（29%）疾病稳定（SD），4例（4%）疾病进展（PD），4例（4%）无法评估。无论患者既往治疗线数、先前是否接受过PD-1/PD-L1抑制剂或多激酶抑制剂治疗，均获得了缓解。中位DoR为17.5个月（95%CI,12 ~ NE），中位PFS为16.5个月（95%CI,13.7 ~ NE）。1年的PFS率为66%，63%（42/67）的患者在中位随访12.1个月后仍处于缓解中。5例（5%）患者失访或退出试验。研究者评估的ORR为70%（95%CI,60 ~ 78），无论RET融合伴侣为哪种类型，均可从治疗中获益，出现缓解的中位时间为1.8个月，中位DoR为20.3个月（95%CI,15.6 ~ 24.0），既往接受化疗及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者DoR相似。中位PFS为18.4个月（95%CI,16.4 ~ 24.8），1年的PFS率为68%。随访14.8个月时58%的患者仍在缓解中，71%的患者仍在治疗中。

　　105例患者中，38例基线存在脑转移，其中11例患者存在可评估病灶，这些患者的颅内ORR为91%（95%CI,59 ~ 100），包括3例CR,7例PR和1例SD,中位CNS DoR为10.1个月（95%CI,6.7 ~ NE）。39例初治患者经独立评审委员会和研究者评估的ORR分别为85%（95% CI, 70 ~ 94）和90% (95% CI, 76 ~ 97)。6个月时仍有90%的患者持续缓解。在中位随访7.4个月和9.2个月时，对应的中位DoR和中位PFS均未达到。无患者失访或退出试验。

　　列出了治疗期间出现的不良反应。最常见的3-4级不良反应是高血压（14%）、丙氨酸转氨酶升高（13%）、天冬氨酸转氨酶升高（10%）、低钠血症（6%）和淋巴细胞减少（6%）。6例（4%）的患者出现了5级不良反应，分别为2例败血症以及心脏骤停、多器官功能障碍综合征、肺炎和呼吸衰竭各1例，研究者评估这些不良反应均与塞尔帕替尼治疗无关。总体的531例接受塞尔帕替尼治疗患者中，160例（30%）出现因治疗相关不良反应导致的剂量减低，12例（2%）患者治疗终止，最常见的与塞尔帕替尼相关的不良反应为丙氨酸转氨酶升高（2例）和药物过敏（2例）。

　　既往多激酶抑制剂，如Cabozantinib 和 Vandetanib 在临床前和临床试验中均显示出一定的RET抑制活性，但其疗效均有限。在Cabozantinib的Ⅱ期临床研究中，ORR仅28%，中位PFS仅6个月，73%的患者出现剂量调整。塞尔帕替尼在RET融合肺癌中的活性优于既往的多激酶抑制剂，即使在接受至少3次系统性治疗及经免疫治疗的患者中。本研究中塞尔帕替尼疗效与NSCLC中携带其他驱动基因（EGFR突变、ALK/ROS1/NTRK融合）经相应靶向药物一线治疗的疗效相似。此外，塞尔帕替尼呈现出一定的颅内缓解率。安全性方面，塞尔帕替尼导致的主要为低级别不良反应，仅2%的患者出现塞尔帕替尼治疗相关不良反应而导致的治疗终止。

　　总体上，塞尔帕替尼在RET融合阳性肺癌患者中表现出的持续的抗肿瘤活性，无论是一线还是在既往经铂类治疗的患者，或者脑转移患者中。无论患者既往是否接受PD-1/PD-L1抑制剂或多激酶抑制剂治疗，塞尔帕替尼均表现出抗肿瘤活性。未来包括对RET融合的分子检测，将有助于筛选可能从塞尔帕替尼治疗中获益的NSCLC患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞尔帕替尼(SELPERCATINIB)治疗3种类型肿瘤的临床研究数据

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