一项多中心、单组、开放标签、2期试验，目的是在局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者中评估索托拉西布单药治疗的疗效和安全性。纳入标准：1. 年龄≥18岁；2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC；3. 在接受免疫治疗或铂类联合化疗之后，或者在接受免疫治疗和铂类联合化疗这两种治疗之后发生疾病进展；4. ECOG评分0-1分；5. 有可测量病变（RECIST1.1版）。

　　患者口服索托拉西布、960mg、每日一次。索托拉西布用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解（完全或部分缓解）；次要终点包括缓解持续时间、疾病控制、至缓解的时间、无进展生存期、总生存期及安全性。

　　该研究共纳入126例既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者，并接受了至少1剂索托拉西布治疗。其中2例患者在基线时无可测量病变，因此无法评估其缓解情况。在其余124例患者中，1例无经集中审核证实的KRAS p.G12C突变；该患者的疾病稳定，并被纳入试验方案中预设的缓解情况评估。

　　临床疗效

　　1. 数据截止日期为2021年3月15日，中位随访时间为15.3个月。在接受缓解情况评估的124例患者中，ORR为37.1%（95% CI,28.6-46.2），DCR为80.6%（95% CI,72.6-87.2）；PFS为为6.8个月（95% CI,5.1-8.2），6个月、9个月无进展生存率分别为52.2%（95% CI,42.6-60.9）和37.5%（95% CI,28.4-46.5）。在根据既往接受的治疗线数，以及根据既往是否接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗定义的预设亚组中，达到客观缓解的患者百分比一致。

　　2. 在达到客观缓解的46例患者中，中位缓解时间为1.4个月（1.2-10.1），中位缓解持续时间为11.1个月（95% CI,6.9-无法评估）。有33例缓解患者（71.7%）中在首次肿瘤评估时（约第6周）即可观察到缓解。

　　3. 全部126例患者，OS为12.5个月（95% CI,10.0-无法评估）。

　　研究者评估了患者对索托拉西布的应答与基线肿瘤PD-L1表达水平、TMB（肿瘤突变负荷），以及STK11、KEAP1和TP53突变（KRAS突变NSCLC中最常见的共现突变）之间的潜在关联性。

　　1. PD-L1表达水平：在86例患者中，客观缓解和肿瘤缩小见于基线PD-L1表达水平的整个范围。

　　2. TMB:在84例患者中，低TMB（＜10个突变/兆碱基）亚组的缓解率为42%（95% CI,30～55），高TMB（≥10个突变/兆碱基）亚组的缓解率为40%。

　　3.共现突变：a. 在104例患者中，在携带STK11、KEAP1或TP53突变的亚组中均观察到疗效。b. 在可评估的整个患者人群的缓解率为39%（95% CI,30～49）。1)其中携带突变型STK11和野生型KEAP1的患者亚组中，缓解率为50%（95% CI,28～72）；2)携带突变型KEAP1的患者中，同时携带突变型STK11和KEAP1的亚组的缓解率为23%（95% CI,5～54）；3)携带野生型STK11和突变型KEAP1的亚组的缓解率为14%（95% CI,0～58）。

　　安全性

　　125例患者（99.2%）发生了不良事件；最常见的不良事件包括腹泻（64例患者[50.8%]）、恶心（39例[31.0%]）、疲劳（32例[25.4%]）、关节痛（27例[21.4%]）、AST水平升高（27例[21.4%]）和ALT水平升高（26例[20.6%]）。不良事件最严重级别为3级、4级和5级的患者人数分别为53（42.1%）、4（3.2%）和20（15.9%）。

　　小  结

　　1. 在此项2期试验中，索托拉西布使既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者在临床上持久获益，并且安全性良好。

　　2. 疗效显著优于既往二线标准化疗药多西他赛历史数据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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