阿培利司Alpelisib是一种磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂，能够抑制PI3Kα（PIK3CA）活性，诱导乳腺癌细胞中雌激素受体的转录增加，与Fulvestrant 联合应用具   有协同的抗肿瘤活性。Alpelisib设计用于靶向这种酶，该酶在人类癌症中似乎以近30％的速率突变，从而导致过度激活。

　　PIK3CA突变是乳腺癌对HER2靶向治疗耐药的原因之一。但是，肿瘤仅被单纯抑制PI3K会经由上调HER3逃逸。在临床前研究中，HER2、HER3和PI3K联合治疗能克服这一耐药途径。在PIK3CA 突变、HER2 阳性转移性乳腺癌中进行阿培利司（PIK3CA抑制剂）、曲妥珠单抗（HER2 靶向抗体药物）和LJM716（HER3 靶向治疗抗体药物）联合治疗I期临床研究，确定最大耐受剂量（MTD）。次要目的包括有效性和探索性的相关指标研究。每28天为1疗程，曲妥珠单抗和LJM716在d1，8，15，22静脉给药，阿培利司口服方案分A组和B组，A组阿培利司每日给药，B组为间歇给药，每周给药4天，停3天。

　　本研究最终由于胃肠道不良反应提前终止。10例受试患者先接受每日阿培利司治疗（A组），2例以上患者出现的3级以上不良反应包括腹泻（n=6）、低钾血症（n=3）、肝酶异常（n-3）、高钾血症（n=2）、黏膜炎(n=2)和脂肪酶升高(n=2)。A组阿倍利司的最大耐受剂量为每日250mg.之后开启B组入组，11例受试患者接受间歇阿倍利司治疗。2例以上患者发生的3级以上不良反应包括腹泻（n=5）、低钾血症(n=3)、低镁血症（n=2）。B组阿培利司的最大耐受剂量为350mg 每天。在评估疗效的17例受试患者中，最佳疗效为1例部分缓解，14例稳定，2例进展。5例受试患者的疾病稳定时间大于30周。对治疗前和治疗中组织mRNA 测序证明PIK3CA靶向治疗通过诱导下游信号和反馈通路起效。

　　阿培利司、曲妥珠单抗、LJM716联合治疗的剂量限制性毒性为胃肠道毒性。需要开展进一步晚期乳腺PIK3CA靶向治疗研究。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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