表皮生长因子受体（EGFR）基因作为重要的肿瘤驱动基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生、发展中发挥着重要作用。奥希替尼作为最新一代的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，不仅在EGFR敏感突变的患者中取得了显著的效果，在EGFR罕见突变患者中的疗效也令人鼓舞。与以往的EGFR-TKI药物相比，奥希替尼血脑屏障的穿透力强，可以有效防止肺癌脑转移的发生，同时在第一、二代靶向药物出现耐药后，奥希替尼在后续治疗过程中依然有效。文章就EGFR突变的特点、奥希替尼的作用机制及其治疗NSCLC EGFR突变的最新研究进行综述。

　　肺癌是目前全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其治疗一直都是困扰临床的难题。越来越多分子靶向药物的问世为肺癌治疗提供了新的思路，其中奥希替尼是具有代表意义的表皮生长因子受体（EGFR）受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。奥希替尼作为第三代TKI药物，可选择性地抑制EGFR敏感突变性和EGFR T790M耐药突变，同时对野生型EGFR的活性较低。编码EGFR激酶域的基因位于第18~24号外显子，而非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突变主要发生在第18~21号外显子，分为敏感突变与罕见突变。EGFR-TKI对常见EGFR突变的疗效已得到公认，但对罕见EGFR突变的疗效研究较少。文章介绍第三代TKI奥希替尼，阐述其对NSCLC EGFR敏感突变以及罕见突变的研究进展。

　　EGFR敏感突变以19del及21L858R点突变最常见，占所有EGFR突变的80%~90%。19del指表达蛋白中746~752之间的氨基酸残基的框内缺失，而21L858R突变是一个单核苷酸替代，在第858密码子上精氨酸取代了亮氨酸。在肺癌的发生、发展过程中，19del突变和21L858R突变均可使EGFR激酶活化成为主导状态，影响其下游促细胞生存和凋亡的活性。尽管19del和21L858R都是EGFR敏感突变，但其因突变区域不同而导致分子结构上的差异。突变区域决定了其对酶的活性和对TKI的敏感性。21L858R突变位点位于C-lobe的活化环（A-loop），远离ATP结合位点，而19del突变发生于ATP结合位点。19del突变使酶的活性高于21L858R.19del与TKI类药物的结合更加紧密，相比之下21L858R与TKI药物结合较为松散。TKI主要抑制19del细胞的下游ERK1/2通路、AKT通路，使该细胞主要停留于G1期，而21L858R细胞则主要停留于G2期，表明TKI对21L858R细胞的抑制程度较差；21L858R突变可通过CXCL12-CXCR4途径上调CXCR4，从而提高细胞侵袭能力、促进恶性胸腔积液的形成，影响预后。21L858R患者存在共存突变的比例更高，疗效也较19del差；对于敏感突变的患者，其肿瘤突变负荷（TMB）和预后密切相关，高TMB人群的预后很差。21L858R患者的TMB明显高于19del患者，提示21L858R患者的预后更差。

　　因此，19del和21L858R突变亚群具有特定的作用机制，二者在分子结构、对TKI的反应、耐药机制、合并突变、TMB值等方面都存在明显差异，这些因素可能是导致二者对TKI灵敏度和疗效存在差异的原因。罕见突变是指EGFR基因激酶结构域中第18~21号外显子上的一组不同的突变，占所有EGFR突变的10%~20%。除第20号外显子插入突变之外，以密码子G719、L861和S768的罕见突变最为常见。G719X点突变占EGFR突变肿瘤的2%~5%。G719X突变导致EGFR第18号外显子中第719位甘氨酸替换为丙氨酸（G719A）或半胱氨酸（G719C），以及丝氨酸（G719S）。G719X突变可以单独发生，也可以与其他罕见突变（如S768I或L861Q）同时发生于复合突变中。S768I点突变占1.5%~3%，L861Q点突变约2%~3%。

　　NSCLC中，EGFR突变的5%~10%位于EGFR第20号外显子，其中又以第20号外显子（exon 20ins）最为常见，占NSCLC EGFR突变的4%~10%，其插入的形式和位置多变。第20号外显子后端的插入（A767-C775）与EGFR-TKI耐药相关，前端插入（E762-Y764）对EGFR-TKI敏感，这也解释了美国国立综合癌症网络（NCCN）指南没有将第20号外显子定为完全耐药的原因。一直以来，第20号外显子都是临床上较为棘手的突变类型，第一、二代EGFR-TKI对其疗效有限，患者生存获益远小于其他EGFR突变类型。

　　数据显示，第20号外显子上的T790M点突变是一、二代EGFR-TKI最常见的耐药机制，在疾病进展（PD）时约60%的患者中可检测到该突变。利用组织检测T790M为广泛认可的金标准。血浆T790M检测灵敏度为组织检测的51%，假阴性率较高。AURA3研究显示，血浆检测和组织检测T790M阳性的患者接受奥希替尼治疗后疗效相似，对于血浆T790M检测阴性者推荐再次接受检测以避免假阴性的发生。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥希替尼/泰瑞沙(AZD9291)联合贝伐珠单抗在肺癌中有显著的疗效？

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