FDA已接受对波奇替尼的新药申请(NDA)进行审查，该申请用于先前治疗的具有HER2外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。NDA得到ZENITH202期试验(NCT03318939)的队列2数据的支持，该数据表明，当每日一次16mg剂量给予波奇替尼时，客观缓解率(ORR)为27.8%(95%该人群（n=90）中的CI,18.9%-38.2%）。2中位缓解持续时间(DOR)为5.1个月(95%CI,4.2-5.5)，中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95%CI,3.9-5.8)。根据《处方药用户收费法》，监管机构将在2022年11月24日之前决定申请。
“NDA的接受是推进肺癌HER2外显子20插入突变患者治疗的重要一步。”“这仍然是一个高度未满足的医疗需求领域，因为没有专门为这些患者批准的治疗方法。正在积极与该机构合作，以支持审查过程。”ZENITH20是一项多中心、多队列、开放标签的2期试验，由7个NSCLC患者队列组成。具有先前治疗的NSCLC和EGFR外显子20插入突变的患者被纳入队列1，而具有HER2外显子20插入突变的患者被纳入队列2.队列3由EGFR外显子20插入突变的初治患者和队列4组成正在招募那些在前线接受药物治疗的HER2外显子20插入突变患者。
队列5正在招募先前接受过治疗或初治的EGFR或HER2外显子20插入突变患者，队列6正在招募那些在一线奥希替尼(Tagrisso)上取得进展并发展出额外EGFR突变的经典EGFR突变患者。队列7正在招募那些肿瘤在EGFR或HER2外显子18至21或细胞外或跨膜结构域有几个不太常见的突变的人。
要符合纳入试验队列2的条件，患者必须年满18岁，之前接受过局部晚期或转移性NSCLC、携带HER2外显子20插入突变的肿瘤和可测量疾病的治疗。虽然脑转移患者是允许的，但他们需要稳定、无症状，并且不需要大剂量或增加剂量的皮质类固醇。
口服波奇替尼作为28天治疗周期的一部分在门诊进行长达24个月。如果患者出现药物毒性，则允许他们以2毫克的增量减少剂量，并允许最多28天的剂量中断。ZENITH20的主要终点是ORR.次要终点包括疾病控制率(DCR)、DOR、PFS以及安全性和耐受性。还评估了生活质量。在入选该队列的90名患者中，中位年龄为60岁（范围25-86岁），大多数为女性（64.4%）、白人（77.8%）、从不吸烟者（65.6%），并且有ECOG性能状态为1(57.8%)。大多数患者患有腺癌和鳞状细胞癌，分别为96.7%和3.3%。25.6%的参与者在进入研究时发现稳定的中枢神经系统(CNS)转移。患者接受过2种先前治疗线的中位数（范围，1-6），其中30.0%曾接受1种先前线，31.1%曾接受2种先前线，38.9%曾接受3种或更多先前线。此外，分别有96.7%、67.8%和27.8%的患者之前接受过铂类化疗、检查点抑制剂或抗HER2药物。不到70%或65.6%的患者之前接受过化疗和免疫治疗。
试验的其他结果表明，90名患者中有25名出现了部分反应。没有报告完整的答复。中位反应时间为32天（范围23-183）。此外，波齐替尼在该人群中的DCR为70.0%（95%CI,59.4%-79.2%）。大多数患者在治疗后出现肿瘤缩小，37.8%（95%CI,25.5%-50.0%）的患者在6个月时没有疾病进展。在既往接受过3条或更多线治疗的患者中，波齐替尼的ORR为37.1%（95%CI,21.5%-55.1%），而在之前接受2线治疗的患者中，ORR为21.4%（95%CI,8.3%-41.0%）线，22.2%(95%CI,8.6%-42.3%)在接受1个先前线的人中。值得注意的是，之前接受过检查点抑制剂治疗的患者中有26.2%对波齐替尼有反应。其中25名患者曾接受过带有一种或多种抗体或抗体-药物偶联物的HER2靶向药物；均接受过先前的化疗。共有3名患者既往接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和阿法替尼（Gilotrif），1名患者接受过曲妥珠单抗和来那替尼（Nerlynx）。
在入组时有稳定CNS转移的患者（n=14）中，Poziotinib的ORR为28.6%，中位PFS为7.4个月。一名在基线时有2处脑损伤的患者在接受波齐替尼后，在2次或更多MRI扫描中不再有这些损伤。另有9名患者达到CNS稳定疾病。所有参与者都经历了波奇替尼治疗出现的毒性，其中97.8%的不良反应(AE)与治疗相关。此外，78.9%的毒性严重程度为3级，4.4%为4级。皮疹(91.1%)、腹泻(82.2%)和口腔炎(68.9%)是波齐替尼报告的最常见AE.最常见的3级或更高AE还包括皮疹(48.9%)、腹泻(25.6%)和口腔炎(24.4%)。严重的治疗相关毒性包括皮疹(3.3%)、虚弱(2.2%)、腹泻(2.2%)、脱水(2.2%)和口腔炎(2.2%)。4.4%的患者出现4级治疗相关AE,包括口腔炎、呼吸困难、低镁血症、低钙血症和胰腺炎复发。一名患者出现5级肺炎。此前，在2021年3月，基于ZENITH20试验的队列3，FDA授予波奇替尼快速通道指定用于先前治疗的HER2外显子20突变患者。3结果表明，在携带EGFR外显子20突变的初治转移性NSCLC患者中，波齐替尼的ORR为27.8%（95%CI,18.4%-39.1%）和DCR为86.1%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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