ALK基因融合突变在东亚人群肺腺癌中的发生率为5%~7%，其之所以被称为钻石突变，是因为这些患者在应用ALK抑制剂后生存时间比较长，是肺癌基因突变中预后最好的一种类型。目前已经获得我国食品药品监督管理局（NMPA）批准的ALK抑制剂主要有一代的克唑替尼，二代的阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼，而国际上获批的ALK抑制剂还有布加替尼和劳拉替尼。虽然临床上可供选择ALK抑制剂非常多，但仍然存在一些未能满足的临床需求，例如，接受ALK抑制剂后仍然会出现的脑转移、耐药问题，众多ALK抑制剂如何排兵布阵，ALK抑制剂与化疗、放疗、免疫治疗、抗血管生成药物等其他治疗方法的联合及如何合理搭配的问题等，均是ALK阳性非小细胞肺癌治疗过程中需要关注的问题。
CROWN研究结果一直备受期待，这是三代ALK-TKI——劳拉替尼首次与一代克唑替尼在一线治疗中进行头对头比较的全球Ⅲ期临床研究。在全球人群数据中，劳拉替尼组的无进展生存期（PFS）未达到，而克唑替尼组为9.3个月，目前两组12个月的PFS率分别为78% vs 39%，HR值为0.28.这是目前所有一代克唑替尼对比二代ALK抑制剂或化疗临床研究中最好的HR值数据，也证实了劳拉替尼与克唑替尼相比可以为患者带来更长久的PFS.同时，劳拉替尼的客观缓解率（ORR）达到76%，颅内ORR可达到82%，是现有ALK抑制剂中最高的颅内ORR值。其中71%的患者达到了颅内完全缓解（CR），而对照组克唑替尼仅为8%。
在2021 ESMO年会上公布的亚裔亚组分析中，劳拉替尼组与克唑替尼组12个月的PFS率分别为72% vs 48%（HR=0.44，P=0.002），≥12个月缓解持续时间（DoR）率分别为73% vs 26%，颅内ORR为73% vs 25%。总体而言，亚裔人群与全球人群的数据基本相似。基于CROWN研究，我们不仅看到劳拉替尼具有良好的近期缓解率、PFS及针对颅内转移的的优异疗效，其安全性总体而言也非常不错。CROWN研究亚裔亚组分析结果显示，在3~4级不良反应发生率上，劳拉替尼组与对照组分别为78% vs 60%。劳拉替尼常见的（≥10%）3~4级不良反应包括高甘油三酯血症（27%）、高胆固醇血症（15%）和体重增加（14%），而克唑替尼为中性粒细胞计数减少（13%）。虽然在临床研究中，应用劳拉替尼患者的体重、甘油三酯、胆固醇检测数值有所升高，但对患者的实际生活质量并无太大影响，相反，对于部分患者而言，体重的适当增加，其身体状况及自我感觉会更好一些。而在CROWN研究中因为不良反应导致永久停药的占比，劳拉替尼组与对照组分别为7% vs 12%，对于这种永久停药的患者，我们在临床上应给与足够的重视。
就耐药而言，主要分为两类，一类是其他旁路的激活及小细胞肺癌的转化，另一类更为常见且关注也较多，其仍是ALK通路上的耐药，如继发新的耐药突变位点及基因拷贝数的增加。对于ALK通路上新继发的突变位点，二代、三代ALK抑制剂与一代ALK抑制剂克唑替尼耐药有所不同，例如对于热点突变G1202R位点，一代ALK抑制剂耐药后，突变率约为10%，二代ALK抑制剂则为40%~60%，因而二代ALK抑制剂在处理G1202R耐药突变疗效较差，但三代ALK抑制剂劳拉替尼对于此类型突变则有更好的抑制作用。
有关耐药问题的相关临床研究非常值得借鉴，在2021年ESMO年会上公布了一项Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT01970865）的经治患者中，分析原发性耐药机制和获得性耐药机制对劳拉替尼疗效的影响。该研究中对于139例既往至少接受过1种二代ALK-TKI治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌，劳拉替尼的ORR为39.6%，中位PFS为6.6个月，中位OS为20.7个月。139例患者中，103例在基线进行了ctDNA检测，44例患者具有TP53突变（42.7%）。TP53阴性患者较TP53阳性患者具有更高的ORR（45.8% vs 38.6%）和更长的PFS（6.9个月vs 4.1个月，HR=0.83）。对于基线携带ALK融合±TP53突变的患者，总体分析结果相似。对于53例同时具有基线和疾病进展时的配对血液样本的患者，疾病进展过程中发现的耐药机制有：4例（7.5%）ALK复合突变，11例（20.8%）潜在旁路异常，以及其他一些未知耐药机制。
总体而言，在经治的ALK阳性非小细胞肺癌中，基线存在TP53突变可能降低劳拉替尼的疗效，在存在旁路耐药机制的情况下也可以看到这种趋势。在疾病进展过程中，超过1/4的患者出现ALK复合突变和旁路异常。诚然，该研究也存在局限性，例如ctDNA检测的假阴性较高（约25%的患者基线时未检测到ctDNA），因此需要进一步的研究来验证这些结果，并且探索基于ctDNA结果的干预措施是否可以改善患者结局。
虽然目前上市的ALK抑制剂有一代、二代和三代，也解决了ALK阳性非小细胞肺癌患者基本的用药问题，为此类患者带来更长久的生存，但针对ALK阳性非小细胞肺癌仍有许多问题值得我们进一步探索，第一个便是耐药问题，如一线治疗耐药以及耐药后的诊疗策略；第二个是基于目前开展愈加广泛的ctDNA检测结果的干预措施能否改善患者的结局；第三个是对于基线存在TP53突变或是存在BRAF、MET、EGFR等共存基因时，如何进行有效治疗，是否联合相应的BRAF抑制剂、MET抑制剂等，或是联合化疗、免疫治疗或抗血管生成治疗；第四个是如何优化劳拉替尼不良反应的全程管理问题，诸如此类，都值得进一步关注与探索。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)是一线治疗ALK阳性晚期肺癌患者的新方案？
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