胃癌（SC）的发病率在全球排名第五，死亡率在全球排名第三，每年新增病例超过100万，死亡人数近80万。胃癌中腺癌（AD）的系统治疗方案包括：5-氟尿嘧啶、铂类、紫杉烷，和伊立替康（Lrinotecan），尽管现在出现了各种靶向药物和免疫检查点抑制剂（ICI），但它们仍然是系统治疗的主要药物，且在围手术期时使用。用于治疗胃腺癌的靶向药物包括曲妥珠单抗（Trastuzumab,基于免疫组化（IHC）确定的HER2状态）和拉罗替尼（Larotrectinib,基于NTRK融合状态），以及免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab,基于CPS）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab,基于MSI/MMR状态）等。

　　成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是包括胃癌在内的多种实体瘤的潜在靶点。FGFR是一个跨膜受体家族，有四个成员（FGFR 1–4），与成纤维细胞生长因子（FGF）结合，并在从早期胚胎发生到器官形成的发育过程中发挥重要作用。帕唑帕尼（Pazopanib）是一种非选择性多靶点激酶抑制剂，对FGFR、血管内皮生长因子（VGEF）、血小板内皮生长因子（PEGF）和干细胞因子C-kit均有抑制作用。帕唑帕尼现联合化疗已被用于治疗晚期胃癌患者，并取得了良好的治疗效果。

　　案例：患者男，55岁，出现厌食及黄疸。上消化道镜检查发现胃、十二指肠溃疡伴胃梗阻。活检肿瘤组织病理学检查（HPE）提示胃腺癌。诊断性腹腔镜检查显示网膜及腹膜有沉积物，经HPE证实为转移。HER2状态最初未通过IHC进行评估。患者接受了多西紫杉醇、顺铂和5-氟尿嘧啶的新辅助标准治疗（SoC）化疗方案，以及50 Gy/28天的放疗。放化疗后，PET-CT（正电子发射断层显像）表现出良好的治疗疗效，胃壁增厚减少。该患者随后接受根治性远端胃切除术，并进行Roux-En-Y重建。病理诊断为中分化胃腺癌pT3N0期。患者于2018年4月接受50.4 Gy #28 CTRT辅助放射治疗和口服卡培他滨。6个月后的PET-CT扫描显示横结肠和盆腔腹膜有沉积伴腹水。

　　由于疾病发生进展，患者接受活检以进行ETA（Encyclopedic Tumor Analysis）检测。NGS分析肿瘤组织DNA发现了FGFR3扩增，还发现NOTCH3（p.G2218G）、ATM（c.c 1236- 2a >T；内含子）和GNAS（p.R201C）突变。存活肿瘤细胞的体外化疗药物反应谱显示对吉西他滨（Gemcitabine）、 培美曲塞（Pemetrexed）、阿霉素（Doxorubicin）、托泊替康（Topotecan）和Pharmorubicin（Epirubicin）敏感（按降序排列）。NGS中未检测到HER2扩增，由于活检不足（患者无法进行重复活检），未能进行IHC以确定HER2蛋白表达状态。之前的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）细胞学蜡块/切片无法进行评估。根据ETA的发现，患者随后接受了口服帕唑帕尼、静脉注射吉西他滨和静脉注射培美曲塞的联合治疗。

　　患者接受了5个周期的联合治疗。2018年10月至2019年4月，患者接受了4次后续放射成像扫描。在第28天观察到患者治疗疗效获益显著，所有后续的影像学扫描，没有发现新的病变。此后，患者继续接受口服帕唑帕尼维持治疗。患者对该治疗方案的耐受性良好，不良事件（AE）最小且可控，包括III级疲劳、血小板减少症、败血症和气胸各1例。所有的AEs在一周内解决，无需暂停治疗或修改剂量，无IV级AEs.患者报告总体健康状况显著改善，症状减轻。患者继续维持治疗方案数月，但拒绝进一步随访或影像学检查。不幸的是，该患者于2020年3月新冠肺炎疫情刚开始的时候就去世了。

　　癌症基因组图谱（TCGA）数据集显示432例胃癌患者携带FGFR3扩增，其中24例显示拷贝数增加，12例显示拷贝数丢失。先前的一项研究，报道了一名被诊断为尿路上皮癌的患者携带FGFR3（11个拷贝），CCND1（21个拷贝）、FGF19（21个拷贝）扩增以及FGFR3 p.（S249C）突变（突变丰度为58%）。患者接受帕唑帕尼治疗，并表现出良好的持久的部分反应。曾报道过一例携带新型FGFR3-TACC3融合的转移性胃癌病例，这种融合在胃肠癌中很少出现。在本病例中，肿瘤DNA图谱鉴定出FGFR3扩增有10个拷贝。

　　众所周知，帕唑帕尼可对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα和β、FGFR1、FGFR3、c-KIT、LCK和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）受体发挥作用。FGFR2表达被认为是接受帕唑帕尼联合卡培他滨和奥沙利铂（Oxaliplatin）治疗的晚期胃癌患者治疗反应的一个潜在预测因子。帕唑帕尼还被批准用于既往接受过化疗的晚期肾细胞癌和软组织肉瘤患者。在Arbeitsgemeinschaft internistische Onkologie （AIO）II期试验的研究中，帕唑帕尼联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂治疗方案在晚期胃癌中显示出令人兴奋的临床疗效。在一项II期试验中，帕唑帕尼联合氟嘧啶和铂作为一线治疗方案治疗胃癌，结果显示患者OS（总生存期）为10.1-10.5个月。

　　虽然在HER2过表达的胃癌患者中曲妥珠单抗是标准治疗方案，但由于样本不足，无法在该患者中再次进行评估。在临床环境中，由于样本不足或取样不具代表性，相关生物标记物的IHC分析受到阻碍，经常会遇到这种难题。虽然在NGS上没有观察到HER2扩增，而且在IHC上也不能确定HER2的状态，但NGS谱成功地确定了另一种靶向治疗适应症，即FGFR.患者在治疗期间对治疗表现出持续良好的治疗反应，因此转移性病变显著消退。

　　目前报道的胃腺癌FGFR3基因扩增（10个拷贝）的患者病例中，患者接受帕唑帕尼联合吉西他滨和培美曲塞治疗，结果显示患者出现了良好的部分反应。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：帕唑帕尼/维全特(PAZOPATINIB)对晚期肾癌患者的治疗有着显著的效果？

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