帕纳替尼作为一种口服TKI,已有研究（PACE研究）证明帕纳替尼单药治疗CML-BP有效。既往也有病例证明，氟达拉滨+阿糖胞苷+伊达比星+粒细胞集落刺激因子（FLAG-IDA）的强化疗方案治疗CML-BP能达到较好的疗效。因此，Mhairi Copland等人设计了MATCHPOINT研究，以确定帕纳替尼与FLAG-IDA方案联合治疗CML-BP患者的可耐受性和最佳剂量。
MMATCHPOINT研究是一项多中心的I/II期研究，纳入的患者均为年龄≥16岁、确诊为费城染色体（Ph）阳性或BCR-ABL1阳性 CML、适合FLAG-IDA化疗且入组4周内未接受大剂量化疗的患者。研究过程中，患者从FLAG-IDA治疗方案的第1天开始，按EffTox推荐剂量服用帕纳替尼30mg/d,至第28天。若FLAG-IDA周期结束后血液学恢复，说明帕纳替尼可连续给药超过28天。若患者经治疗未出现疾病缓解，则将帕纳替尼剂量增至45mg/d,若出现药物毒性反应，则减至15mg/d.
该研究在基线时以及每个治疗周期的第1、2、3、4、5、8、15、22和28天时进行随访，若达到恢复期，则改为每周一次随访。该研究也定期评估患者血液学反应、细胞遗传学反应和分子学反应。患者诊断时和帕纳替尼+FLAG-IDA诱导达慢性期后，需采集外周血标本，进行基因的二代测序。不良事件的测量是依据《不良事件通用术语标准（第4版）》，在患者报告不良事件时，进行持续评估。主要研究终点为确定帕纳替尼的剂量，评估帕纳替尼与FLAG-IDA联合化疗时的有效性和耐受性。次要终点为监测帕纳替尼的毒性、完全细胞遗传学反应（0% Ph阳性细胞）、主要分子缓解（BCR-ABL1水平≤0.1%）和完全血液学反应。
MATCHPOINT研究共招募了17例患者，其中16例患者可进行主要研究终点评估。1例患者由于CML-BP引起的并发症导致第1个治疗周期仅完成了4天，但完成了第2个周期的帕纳替尼+FLAG-IDA的治疗。所有患者均被纳入到次要终点的分析中。该研究中位随访时间为41个月（范围36-48个月）。16例患者中有11例（69%）经第1个周期帕纳替尼+FLAG-IDA治疗后达到慢性期；3例患者达到完全血液学反应，其他患者均为经充分评估后，外周血计数恢复不完全；主要分子学缓解的患者中，5例（31%）经第1个周期帕纳替尼+FLAG-IDA治疗后达到了缓解状态。
16例患者均接受了30mg/d帕纳替尼治疗，其中4例（25%）患者在第1个治疗周期后出现了剂量限制性毒性，包括暴发性心肌病和4级丙氨酸转氨酶升高1例（6%）、脑静脉窦血栓1例（6%）、3级淀粉酶升高1例（6%）、4级丙氨酸转氨酶升高1例（6%）。最常见的3-4级不良事件包括中性粒细胞减少症（12例[71%]）、血小板减少症（11例[65%]）、贫血症（7例[41%]）和发热性中性粒细胞减少症（5例[29%]）。最常见的非血液学3 - 4级不良事件是肺部感染（4例[24%]）、发热（3例[18%]）和低钙血症（3例[18%]）。共有11例（65%）患者报告了12项严重不良事件，其中6例（35%）发生在帕纳替尼+FLAG-IDA治疗期间，3例（18%）患者在研究入组后第29、71和94天发生治疗相关死亡，死亡原因包括心肌病、肺出血、骨髓发育不全。
在16例接受了1个周期帕纳替尼+FLAG-IDA治疗的患者中，9例（56%）患者出现药物反应且没有剂量限制性毒性，2例（13%）患者有药物反应也有出现剂量限制性毒性，2例（13%）患者出现剂量限制性毒性但无药物反应，3例（19%）患者既无药物反应也无剂量限制性毒性。更新的EffTox模型建议继续使用帕纳替尼30mg/d.最终的EffTox模型提示了帕纳替尼药物有效性的后验概率为68%（95% CI 47%-84%），毒性为25%（95% CI 8%-41%）。经帕纳替尼+FLAG-IDA联合化疗，患者实现预设有效性阈值的45%及以上的概率为97%，低于40%毒性阈值的概率为91%。所以，30mg/d是帕纳替尼与FLAG-IDA联合化疗时最能平衡有效性和毒性的剂量。
17例患者中有12例（71%）在帕纳替尼+FLAG-IDA联合化疗后进行了allo-HSCT.有5例（42%）患者在1个诱导周期后进行allo-HSCT,其中3例（60%）达完全细胞遗传学反应，1例（20%）出现部分细胞遗传学反应（Ph阳性细胞35%）。有7例（58%）患者在使用2个周期的帕纳替尼+FLAG-IDA方案治疗后进行了allo-HSCT,其中5例（71%）自第1周期起保持了完整的细胞遗传学反应。12例患者中有3例（25%）患者allo-HSCT后未获得细胞遗传学反应。在5例（29%）1个周期帕纳替尼+FLAG-IDA治疗后出现主要分子缓解的患者中，1例（20%）直接进行了allo-HSCT,4例（80%）在allo-HSCT前完成了第2个周期的巩固治疗。
有5例（42%）患者在allo-HSCT后重新开始服用帕纳替尼，包括1例（8%）患者因缬更昔洛韦诱导后细胞减少，帕纳替尼的剂量改为15mg,隔日服用。其余allo-HSCT后的患者因血细胞计数恢复不足（3例[25%]）、肝功能障碍（2例[17%]）、既往剂量限制性毒性（血清淀粉酶升高1例[8%]）、脓毒症伴多器官衰竭（1例[8%]）而没有重新开始口服帕纳替尼。有2例（17%）在allo-HSCT后复发（分别在HSCT后5个月和7个月），均死于CML.1例（8%）患者在HSCT后7个月复发，27个月再次复发，allo-HSCT后40个月存活。另有3例患者（25%）因allo-HSCT相关并发症在allo-HSCT后6个月内死亡。
5例（29%）患者没有进行allo-HSCT,其中1例（20%）患者对帕纳替尼+FLAG-IDA有部分细胞遗传学反应，1例（20%）患者对帕纳替尼+FLAG-IDA有少量细胞遗传学反应。主要研究结果中所包括的四种剂量限制性毒性中有三种发生在本组。在该不良风险队列中，中位总生存期（OS）为2个月（范围1-3个月）；所有5例患者在研究开始后的7个月内死亡。该研究中有10例（59%）患者死亡，所有患者的中位OS为12个月（95% CI 6-未达到）。据Kaplan-meier生存曲线估计，1年OS率为47%（95% CI 28%-78%），3年OS率为41%（95% CI 23%-73%），中位无病生存期（DFS）尚未达到，仅有2例患者发生完全细胞遗传学反应。接受allo-HSCT的患者的中位OS期尚未达到，allo-HSCT后12例中有7例（58%）存活，中位随访时间为36个月（范围31-43个月）。
MATCHPOINT研究同时对帕纳替尼与FLAG-IDA联合化疗的安全性和疗效进行了前瞻性评估，同时提出帕纳替尼30mg/d可产生可接受的药物毒性发生概率和有效的缓解率。总之，MATCHPOINT的研究结果显示，帕纳替尼与FLAG-IDA联合化疗是可耐受且有效的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)与大剂量化疗联合使用具有一定的安全性？
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