研究发现，第一代EGFR TKI治疗过程中T790M突变的出现，使酪氨酸激酶端第790位氨基酸从苏氨酸Thr变为甲硫氨酸Met，导致ATP结合区域的侧链空间结构增大，出现位阻现象，阻碍了TKI与EGFR的结合，从而导致耐药。 第三代EGFR TKI奥希替尼针对T790M突变位点的设计，使其可以与EGFR敏感突变和T790M突变位点结合，从而对EGFR及T790M位点突变均有抑制作用。

　　AURA试验（NCT01802632）是一项开放性、剂量爬坡I 期临床试验，是奥希替尼的首次人体试验，评估奥希替尼在既往接受过EGFR-TKI治疗后疾病进展的晚期肺癌患者中的耐受性、安全性及药代动力学特征，同时初步评估抗肿瘤活性。

　　试验共纳入253例患者，31例患者纳入剂量递增阶段，分别接受单次给药20mg-240mg共5个剂量组的剂量爬坡试验，5组均未见剂量限制性毒性反应；222例患者纳入剂量扩展阶段，分别接受5个剂量组（20mg，15例；40mg，52例；80mg，84例；160mg，57例；240mg，14例）连续给药试验，最常见的不良事件为腹泻、皮疹、恶性、食欲下降。结果提示，奥希替尼在既往EGFR-TKI治疗后进展的EGFR T790M突变的肺癌患者中有较高活性，且安全性高。

　　AURA2试验（NCT02094261）是一项多中心，开放性，单臂II 期临床试验，评估奥希替尼在既往接受过EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性（IIIB/IV期）NSCLC患者中的安全性及有效性，无症状，稳定的中枢神经系统（CNS）转移患者也纳入试验。

　　患者口服80mg奥希替尼，每天一次。试验共筛选472例患者，最终纳入210例患者，199例患者进入有效性评估数据集，中位随访时间为13个月。试验中经过研究者观察到临床获益，则疾病进展后仍可继续使用奥希替尼，116例患者在影像学进展后仍存活，其中77例（66%）患者进展后继续服药。数据截止（2015.11.01）时，ORR为70%（95% CI，64-77），其中完全缓解（CR）患者6例（3%），部分缓解（PR）患者134例（67%）。中位PFS为9.9个月（95% CI，8.5-12.3），6个月无疾病进展比例为71%（95% CI，64-77）,9个月为56%（95% CI，49-63）,12个月为44%（95% CI，37-51）。

　　最常见的3到4级不良事件为肺栓塞（7例，3%），心电图QT间期延长（5例，2%），中性粒细胞减少（4例，2%），贫血，呼吸困难，低钠血症，丙氨酸转氨酶升高，血小板减少（均出现3例，1%），严重不良事件发生52例（25%），其中11例（5%）研究者判断可能与奥希替尼有关。

　　基于以上两个试验，由于奥希替尼用于EGFR T790M突变阳性的NSCLC治疗的疗效非常确切，促成了美国FDA在2015年11月13日以加速批准的方式批准了该药物，且被并写入NCCN NSCLC 2016 V2版指南。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：批准泰瑞莎/奥希替尼(AZD9291)治疗EGFR突变非小细胞肺癌的试验依据

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