康奈非尼是一种激酶抑制剂,可在无细胞无细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF.康奈非尼Encorafenib还能够在体外与其他激酶结合,包括JNK1,JNK2,JNK3,LIMK1,LIMK2,MEK4和STK36,并且在临床可实现的浓度(≤0.9μM)下显着降低配体与这些激酶的结合。
康奈非尼Encorafenib(E)和西妥昔单抗(C)为MSS、BRAFV600E转移性结直肠癌(CRC)患者提供短期反应和生存益处。BRAF+EGFR抑制在 MSS、BRAFV600E结直肠癌的临床前模型中诱导了短暂的MSI-H表型,并可能使这些肿瘤对纳武利尤单抗(N)等抗PD-1抗体的免疫治疗产生反应。
在这项单组、单机构、I/II 期临床试验中,具有难治性MSS、BRAFV600E转移性CRC的患者均符合条件。先前未经BRAF抑制剂、抗 EGFR 抗体或免疫治疗的也被纳入研究。患者接受E(每天300mg PO)、C(500mg/m2 IV, q14 天)和 N(480mg IV ,q28 天)。主要终点是最佳总体反应(RECIST 1.1)和安全性/耐受性(CTCAE v5)。采用单侧 α=.05 和 β=.20 的 Simon 两阶段设计(H0:p≤.22;Ha:p≥.45,其中 p= 有放射学反应的患者的百分比)。在第一阶段,需要≥ 4/15 的响应才能使试验额外招募11名患者。通过Kaplan-Meier评估中位无进展生存期 (PFS)和总生存期(OS)。
共有26名患者被纳入研究,其中23名患者接受了治疗,21名患者的反应可评估。中位年龄为59岁(32-85岁),其中14人(54%)为女性。无剂量限制毒性发生。4/22例(18%)患者发生3-4级治疗相关不良事件(AE)。3级AEs包括结肠炎、斑丘疹、白细胞增多和淀粉酶/脂肪酶升高(均为1例)。4级AEs单例为肌炎/心肌炎。总体反应率为45%(95% CI, 23-68),疾病控制率为95%(95% CI, 75-100)。中位无进展生存期为7.3个月(95% CI, 5.5-NA)。平均OS为11.4个月(95% CI, 7.6-NA)。到目前为止有反应的9例患者中,中位反应持续时间为8.1个月(95% CI, 7.3-NA)。更新后的结果将会呈现。
E+C+N对MSS、BRAFV600E转移性CRC患者有效且耐受性良好。E+C+N方案达到了预定的疗效终点,提示免疫疗法作为一种新的联合治疗方法,可用于MSS转移性CRC特定亚群。一项随访随机II期试验(SWOG 2107)评估康奈非尼Encorafenib/西妥昔单抗联合或不联合纳武利尤单抗用于MSS,BRAFV600E转移性CRC患者将于2022年初启动。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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